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温度敏感rp通道与神经病理痛机制研究进展 及时受体阻滞（trp）通道是单个阳能遗传因素的重要非选择性通道。该家族的成员在结构上与电压依赖钾离子通道类似, 都有6次跨膜结构域, N末端和C末端位于细胞膜内, 第5和第6跨膜螺旋间形成孔道环, 功能性通道普遍认为以四聚体结构存在。新近的研究表明:TRPV1通道亚基通过C末端位于TRP-like区域后的21个氨基酸组成的四聚体决定区域的相互作用最终组成四聚体通道, 这一原则有可能同样适用于温度敏感TRPV亚家族的其它三个成员TRPV2、TRPV3 和TRPV4。根据氨基酸序列的同源性, 已发现的28种哺乳动物TRP通道, 包含在TRPC、TRPV、TRPM、TRPA、TRPP和TRPML等6个亚家族中 (图1A)。 TRP通道可以作为感觉系统的前沿哨兵, 响应细胞及机体周围环境中温度、触摸、疼痛、渗透压、外激素、视觉、嗅觉、味觉、听觉的变化。某些TRP通道还可被刺激性化合物, 如:大蒜素、辣椒素、芥末、薄荷、樟脑、丙烯醛及环境中的汽车尾气等所激活。因而这些“环境感觉离子通道”的研究处于当今生命科学研究的前沿领域。 TRP通道分布广泛, 调节机制不同, 功能差异悬殊, 参与温觉、化学及机械感觉等众多基本生命活动。根据TRP通道被激活的机制不同我们也可以将TRP通道分为: (1) 受体激活, 如TRPC亚型通道都可被该通路激活; (2) 配体激活, 如辣椒素激活TRPV1等; (3) 温度激活, 如温度敏感通道TRPV1、TRPV2、TRPV3和TRPV4、TRPM8和TRPA1; (4) 机械激活, 如TRPV4、TRPA1等。 温度激活的TRP通道也被称为thermoTRPs, 可参与机体温度感觉及体温调节等重要生命活动。新近的研究发现TRPM亚家族的另外3个成员TRPM2、TRPM4和TRPM5以及TRPC亚家族的TRPC5通道蛋白也对温度非常敏感, 这就使thermoTRPs家庭成员增至10位, 分别来自四个亚家族即TRPV、TRPA、TRPM及TRPC。作为温度感受器, 这10个离子通道有着不同的温度敏感性:TRPV1/2/3/4以及TRPM2/4/5是热激活通道, 对温度升高敏感;而TRPM8和TRPC5可以被温度降低所激活。热敏和冷敏通道的温度敏感域有部分重叠。TRPA1在不同的动物种可以以热敏或冷敏通道存在。目前研究的比较清楚的thermoTRP通道示于图1B。 一、 温度敏感trp通道的分布和激活分子机制 (一) trpm4热刺激试验 TRPV1主要分布于脊髓背根神经节 (DRG) 和三叉神经节 (TG) 的小直径神经元。Caterina等 (1997) 发现TRPV1可被辣椒素或升温激活, 为辣椒会带给人热辣的生理感觉首次提供了分子解释, 同时TRPV1被热 (大于43℃) 和酸性 (pH<5.9) 激活可引起疼痛感觉。TRPV1基因敲除小鼠表现出对热和疼痛刺激的敏感性的变化。TRPV2主要分布于脊髓背根神经节的中等和大直径神经元, 对辣椒素不敏感, 酸性也不能激活该通道。热刺激阈值为52℃。新近Liu等 (2010) 的研究发现在肝纤维化及肝癌细胞中TRPV2表达增加。TRPV3分布包括感觉神经元和皮肤角化细胞等, 它的热激活温度范围为31～39℃。TRPV4分布于外周感觉神经元和皮肤角化细胞等, 其热刺激阈值约为25℃。 TRPM2主要分布于小神经胶质细胞、大脑中的免疫细胞, 另外在心脏、肝脏以及胰腺中也有表达。Togashi等 (2006) 报告了TRPM2可以在人体正常体温及特定电压条件下被激活, 其热刺激阈值在-60mV条件下约为35℃。TRPM4广泛分布于机体组织, 在人体器官中, 胎盘、骨骼肌、心脏、肾脏、肝脏、胰腺、胸腺、脾、前列腺、小肠、结肠和肺中都发现TRPM4的表达。在大鼠的胃、肠、胎盘、食道、主动脉血管内皮细胞、肾脏、心脏、胰腺和胎盘中也发现TRPM4的广泛表达。TRPM5主要分布于舌上的味蕾细胞, 在胃、肠中也有表达。Talavera等 (2005) 发现TRPM4和TRPM5也是温度依赖型通道, 在15～25℃温度区间对TRPM4在电压25mV条件下电流幅度分析所得出的Q10值约为9。同时TRPM5对温度依赖也非常明显, 其电流在15～35℃范围内急剧增大。TRPM8分布于脊髓背根神经节和三叉神经节小直径神经元, 在8～28℃范围内具有温度敏感性, 在生理上产生凉的感觉。TRPM8通道还可被薄荷醇激活, 这也可以解释薄荷味口香糖和牙膏会让人产生凉爽的感觉。TRPM8如果被反复刺激, 可使通道电流去敏感化。此外, Zhang等 (2006) 发现TRPM8通道还分布于前列腺上皮细胞, 在神经受损及前列腺癌中TRPM8通道蛋白表达上调。 TR