药物合成工艺路线的选择.ppt

看一下非对映异构体混合物相图的作用，拆分最高理论收率取决于最低共熔点混合物的组成。见下图，结晶法拆分非对映异构体的最大收率等于ME/PE，当最低共熔点混合物的组成E接近其中一个纯组分时，收率可达到最大理论量50%。 b.相图与非对映异构体拆分 具有最低共熔点非对映异构体混合物的相图 具有不利的 低共熔点组成 具有有利的 低共熔点组成 最大收率 = ME/PE n-E越小, 收率→50% 第九十四页，共一百六十三页，2022年，8月28日 对非对映异构体混合物拆分可利用选定溶剂做出的三元相图预测或计算: 等温等压下的数据； 按摩尔百分数表示； 各条线： pn -P盐和n盐共存线; pS -P盐和溶剂S共存线； nS -n盐和溶剂S共存线. 三个顶点:纯S,纯p盐和n盐 P点:P盐的饱和溶解度; N点:n盐的饱和溶解度 M点:等摩尔P盐和n盐的混合物 非对映异构体混合物的三元相图 P N 第九十五页，共一百六十三页，2022年，8月28日 A点:M点混合物形成的浓溶液 As点:A点浓溶液冷却 后析出盐混合物组成 Es点:最低共熔点混合物 组成 E点:∵As点固体析出物不 纯，残留母液组成与低共 熔点E组成相对应 浓度较小的溶液C析出纯P盐晶体。 用直线连接P和E，连接Ep线,与MS线相交与B点，当混合物浓度为B时，得到P盐结晶收率最大。 非对映异构体混合物的三元相图 E 第九十六页，共一百六十三页，2022年，8月28日 等温线PEN以上的溶液是不饱和溶液。组成位于PEp三角区内的混合物，结晶能分离出纯的P盐。从1:1的混合物得到的纯P盐最大理论收率由左式计算:说明:ES离顶点n越近，最大收率就越高。 非对映异构体混合物的三元相图 不饱和溶液 分离出纯的P盐 第九十七页，共一百六十三页，2022年，8月28日 就工业化实际情况而言，通过一次结晶处理 得到光学纯度大于95%的产物，若化学收率大于40%， 通常被认为是经济可行的拆分方法。 目前存在的主要问题: 理论上尚不能预测两个非对映异构体盐的溶解度之差，选择拆分剂的有效方法只能是经验指导下的实践与尝试。 两个必备条件： ①所形成的非对映异构体盐中至少有一个能够结晶： ②两个非对映异构体盐的溶解度差别必须显著。 对这两个条件影响最大的还是结晶所使用的溶剂。 第九十八页，共一百六十三页，2022年，8月28日 Ⅱ拆分剂 a.常用的拆分剂 应用经典拆分法拆分非对映异构体，首要问题是寻找 合适易得的拆分剂。 常用拆分剂:天然拆分剂和合成拆分剂两大类。 自然界存在或经发酵大规模生产的各种各样的手性酸或碱是拆分剂的主要来源。 一些易合成的手性化合物也可作为拆分剂，工业上大规模生产的光学纯中间体构成合成拆分剂的重要组成部分。合成拆分剂的特点:均可得到两种对映异构体。 常用拆分剂的结构与名称见下页图。 第九十九页，共一百六十三页，2022年，8月28日 常用天然和合成拆分剂 第一百页，共一百六十三页，2022年，8月28日 常用天然和合成拆分剂 第一百零一页，共一百六十三页，2022年，8月28日 工业上利用经典拆分法的一个典型例子是抗生素重要中间体D-苯甘氨酸(glycine, 4-35)的生产，年生产量在千吨以上。以光学纯的(+)-樟脑磺酸(camphorsulfonic acid, CAS)为拆分剂，水作溶剂，拆分过程如下图所示。 第一百零二页，共一百六十三页，2022年，8月28日 DL-苯甘氨酸的拆分 第一百零三页，共一百六十三页，2022年，8月28日 b.选择或设计拆分剂的原则 选择或设计拆分剂的经验性指导原则: ⅰ)在加热、强酸或强碱条件下，拆分剂化学性质稳定， 不发生消旋化。 ⅱ)拆分剂结构中若含有可形成氢键的官能团，有利于相应的非对映异构体盐形成紧密的刚性结构。 ⅲ)一般情况下，强酸或强碱型拆分剂的拆分效果优于弱酸或弱碱型拆分剂。 ⅳ)拆分剂的手性碳原子离成盐的官能团越近越好。 ⅴ)合成拆分剂的优点是两个对映体都能得到。 ⅵ)拆分剂可回收，且回收方法简单易行。 ⅶ)同等条件下应优先考虑低分子量拆分剂，∵低分子量拆分剂的生产效率高。 第一百零四页，共一百六十三页，2022年，8月28日 c.拆分参数 一个拆分剂的拆分能力可用拆分参数S表示，S等于产物的化学收率K(收率50%时，K=1)和光学纯度t(光学纯度100%时，t=1)的乘积。 ∵拆分的化学收率最大为50%，得到拆分的手性化合物光学纯度最大为100%，∴S最大为1。 根据下式, S与p和n盐的溶解度差别有关。 式中:KP和Kn从分别是P和n