危险二重奏-糖尿病高血压的发病机制.ppt

ARB(缬沙坦)可在T2DM大鼠骨骼肌细胞胰岛素刺激的基础上进一步显著增加PI3K活性 Shiuchi T, et al. Hypertension. 2004;43:1003-1010. 采用KK-Ay雄性大鼠作为研究对象，在年龄8周时给予输注Ang2 720ug/kg/d连续14天，并同时给予缬沙坦1mg/kg/d或AT2受体拮抗剂，连续14天。骨骼肌细胞膜准备：隔夜空腹后，0.2mL 0.9%NaCl与1U/kg胰岛素同时注射或单独注射，注射3分钟后立即提取后肢肌肉作为标本进行免疫印记和免疫沉淀法检测 *P<0.05 vs 对照；**P<0.01vs 对照 注：PI3K主要由p85与p110两个亚基构成，其中p110为催化亚基，而p85为调节亚基 ARB(缬沙坦)可在T2DM大鼠骨骼肌细胞胰岛素刺激的基础上进一步显著上调Glut-4 Shiuchi T, et al. Hypertension. 2004;43:1003-1010. 研究对象为KK-Ay雄性大鼠（T2DM ），在年龄8周时给予输注Ang2 720ug/kg/d连续14天，并同时给予缬沙坦1mg/kg/d或AT2受体拮抗剂，连续14天。骨骼肌细胞膜准备：隔夜空腹后，0.2mL 0.9%NaCl与1U/kg胰岛素同时注射或单独注射，注射3分钟后立即提取后肢肌肉作为标本进行免疫印记和免疫沉淀法检测 *P<0.05 vs 对照；**P<0.01vs 对照 ARB(缬沙坦)显著增加T2DM大鼠骨骼肌胰岛素介导的2-脱氧葡萄糖的摄取 Shiuchi T, et al. Hypertension. 2004;43:1003-1010. *P<0.05 vs 对照；PD123319为AT2受体拮抗剂 GASTRO-W：腓肠肌白色部分；GASTRO-R：腓肠肌红色部分；SOLEUS：比目鱼肌；EDL：趾长伸肌 研究对象为KK-Ay雄性大鼠(T2DM)，在年龄8周时给予输注Ang2 720ug/kg/d连续14天，并同时给予缬沙坦1mg/kg/d或AT2受体拮抗剂，连续14天 作用机制研究显示RASI可改善胰岛素抵抗： RASI通过作用于胰岛素信号通路直接改善胰岛素抵抗 RASI通过改善骨骼肌血流和葡萄糖摄取间接改善胰岛素抵抗 从机制→临床研究：RASI改善胰岛素抵抗 临床研究同样显示， RASI可改善临床患者的胰岛素抵抗 * ARB(缬沙坦)改善高血压患者的胰岛素抵抗* *All patients in study group received valsartan 80 mg once daily. ?P <0.001 vs hypertensive pretreatment. HOMA-IR = homeostasis model assessment – estimated insulin resistance. 0 5 10 15 20 25 9.8? 19.6 8.7 空腹胰岛素水平 (μlU/mL) HOMA-IR 2.2? 1.9 4.4 0 5 10 15 20 25 正常血压 (n = 20) 应用缬沙坦治疗前 (n = 20) 应用缬沙坦治疗后 (n = 20) Top C et al. J Int Med Res. 2002;30:15-20. ARB(缬沙坦)显著改善肥胖高血压患者的胰岛素抵抗 *P<0.01，**P<0.05，***P=NS vs. 安慰剂；§P<0.01 vs. 缬沙坦 BMI=体重指数；HOMA-IR=体内稳态模型评估胰岛素抵抗，与胰岛素敏感性呈负相关关系 较基线变化率 (%) BMI 血浆瘦素 HOMA-IR （胰岛素抵抗指数） 血浆去甲肾上腺素 缬沙坦 80-160 mg/d (n=46) 非洛地平 5-10 mg/d(n=45) -20 -10 0 10 20 30 40 -4.7* 0.1 -10.1** 0.6 -20.0** -3.8 -13.8*** 38.8*§ Fogari et al. Hypertens Res 2005;28:209-214. 作用机制研究显示RASI可改善胰岛素抵抗： RASI通过作用于胰岛素信号通路直接改善胰岛素抵抗 RASI通过改善骨骼肌血流和葡萄糖摄取间接改善胰岛素抵抗 从机制→临床研究→ 循证证据：RASI改善胰岛素抵抗 临床研究证实： RASI可改善临床患者的胰岛素抵抗 循证证据证实： RASI可预防新发糖尿病 22项RCT荟萃分析：五大类降压药中 ARB/ACEI最大幅度降低新发糖尿病风险 Elliott WJ.Lancet 2007; 369: 201–7. 对2006年9月15日以来的22项随机双盲研究进行荟萃分析，共包括143,153例非糖尿病的患者