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分子靶向抗肿瘤药物联合的研究进展 1 分子靶向药物的联合 在过去10年中，特定分子路径的癌症药物已成为肿瘤药物开发的标志。在少数特殊实例中,以维持肿瘤生长和转移分子为靶点的单个小分子或抗体有效并长期控制疾病的进程。如伊马替尼(格列卫)可用于治疗慢性髓系白血病、胃肠道间质瘤;赫赛汀(Trastuzumab)可用于乳腺癌的治疗。然而,多数人类恶性肿瘤存在遗传复杂性,下调肿瘤细胞中单一通路的靶点不可能产生持久的生长抑制。因此,将生长抑制机制不同的药物进行联合是必要的,以优化分子靶向抗癌药物(molecularly targeted anticancer agent,MTA)。 癌症的联合治疗走过了漫长的时间,已经具有明显的优势(见表1),如联合单个细胞毒药物(具有不同的作用机制和非重叠不良反应),可以长期控制许多成人和儿童血液系统恶性肿瘤。但癌症生长抑制随之而来的是对正常组织的不良反应,如骨髓或胃肠系统上皮。因此,联合分子靶向药物,对正常组织不良反应小,可以取代相对无特异性的细胞毒药物。 虽然MTA药物可以选择性抑制多个受体,肿瘤细胞内通路及其对应的微环境,是克服耐药和长期控制常见恶性肿瘤所必需的。然而,靶向药物进入常规临床应用仅仅10年,有效联合每个MTA以及MTA与传统化疗药物联合还存在许多挑战和困难。如靶向药物与作用靶点的生物学功能之间的关系还不十分清楚,甚至在批准上市时亦如此。如MET导致厄洛替尼耐药,也是美国食品和药物管理局(FDA)批准厄洛替尼后很长时间才发现的。此外,靶向药物开发的步伐显然超越开发体外和体内药物筛选模型的能力。而且评价MTA联合方面的知识产权和管理问题仍然未解决。 5年前,就这些复杂的问题,美国国家癌症研究所的癌症治疗与诊断部门的研究人员提出了一套策略,以加强MTA联合的研究。 2 egfr信号通路联合及联合药物的联合 由于发现多种信号通路参与肿瘤细胞增殖、生存和转移,促进美国国家癌症研究所的癌症治疗和诊断部门(癌症靶向药物的临床前、临床、影像和诊断研究的领导者)于2003年成立关键分子通路研究项目,以支持可以最佳抑制一个或多个关键通路的MTA联合的临床试验。 需要解决的问题包括:应选择什么样的靶点和(或)通路?应靶向作用于垂直(抑制同一通路的两个靶点)或平行通路?重要的生物过程和通路,如增殖、血管生成和细胞凋亡均应被抑制?根据经验选择靶点,还是根据药物不同的活性、不良反应和耐药机制的临床前资料?应构建什么动物模型测试疗效?应该如何设计适当的临床研究(包括患者的选择、组织学检测作用靶点、相关的影像学和实验室研究)? 几个重要的通路和进程可以优先考虑,包括EGFR,磷酸肌醇3激酶(PI3K)-Akt,磷酸酶和张力蛋白同源体,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和缺氧诱导因子1α。EGFR信号通路与其他信号之间相互联系和串扰(crosstalk)的复杂性引出问题,是否单一靶点、通路或进程的最大抑制,是否比干预多个通路和进程更有效。 联合方案的目的可以是最大限度地抑制单个关键靶点,如HER2或VEGF;最大限度抑制某个通路,如EGFR-MEK-细胞外信号调节激酶或PI3K-AKT-mTOR;优化对某个生理进程的抑制,如血管生成、增殖和抗凋亡;或抑制平行或补偿通路和进程。 联合方案的假设也基于临床前研究的联合致死的证据。依据这些肿瘤的分子表型,优先考虑三种类型的肿瘤:肾细胞癌、黑素瘤和成胶质细胞瘤。特异的靶向药物包括针对EGFR的埃罗替尼,针对RAS信号通路中丝裂原活化蛋白激酶的tipifarnib、RAF的索拉非尼;靶向mTOR的抑制剂temsirolimus和血管生成的贝伐珠单抗。 15个临床试验,包括Ⅰ、Ⅰ/Ⅱ或Ⅱ期,研究各种双药联合。如EGFR表达是成胶质细胞瘤的特点,但很少见于肾透明细胞癌或黑素瘤。因此,包括埃罗替尼的双药联合,只在脑肿瘤中进行了试验。通过丝裂原活化蛋白激酶通路的增殖信号广泛存在,引出索拉非尼双药联合,在所有三种类型的肿瘤中评估。Tipifarnib也同样在黑素瘤和多形性成胶质细胞瘤中进行评价,但不是在肾细胞癌,因为肿瘤中ras基因突变罕见。Ⅰ期进行了药物联合的研究,无论是在常见的实体瘤还是特别的黑素瘤和多形性成胶质细胞瘤。几个Ⅱ期研究,评估不同双药联合的多方案试验。其中值得一提的是在肾细胞癌BeST试验(贝伐珠单抗,索拉非尼和temsirolimus),设计4个方案:贝伐珠单抗单独用药或与3个药物两两组合。 目前,所有的I期探索项目已完成研究的病例积累,Ⅱ期临床试验已进入最后病例积累阶段。几个I期试验已经证明具有抗肿瘤活性,包括索拉非尼-埃罗替尼和索拉非尼-贝伐珠单抗双药联合。即使大幅度减少剂量,早期疗效可见于索拉非尼-贝伐珠单抗双药治疗卵巢癌或肾癌患者,提出了药物有相互协同作用的可