2023靶向药物治疗弥漫大B细胞淋巴瘤研究进展.docx

2023靶向药物治疗弥漫大B细胞淋巴瘤研究进展 B细胞非霍奇金淋巴瘤是常见的淋巴瘤亚型，其中弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的侵袭性淋巴瘤亚型，抗CD20单抗联合化疗是目前推荐的DLBCL治疗方案，但仍有约1/3的患者在一线治疗后复发或难治。对于这一部分患者，挽救化疗后疗效有限且维持时间较短，自体干细胞移植仅能使得一部分患者生存获益，临床上需要新的治疗方案来改善这部分患者的生存。新型靶向药物或细胞治疗是近年开展的拟用于改善一线治疗失败患者疗效的重要方向，如双特异性抗体、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、抗体偶联药物（ADC）、免疫检查点抑制剂及小分子药物治疗等，在此对第64届美国血液学会（ASH）年会中DLBCL部分靶向药物的临床试验进展进行综述。 1双特异性抗体 双特异性抗体是一种新型的靶向药物，通过人为构建具有两个不同抗原结合位点的分子，使效应细胞和靶细胞连接，并激活效应细胞，从而形成有效杀伤。目前双抗作用的机制主要包括桥接细胞、受体阻断、受体活化、辅因子拟态、i/n型搭车效应等。目前成功的双特异性抗体主要针对CD19和CD20靶点，抗体另一端靶向T细胞，如CD3、4-1BB等靶点。 奥尼妥单抗(odronextamab)奥尼妥单抗为抗CD3xCD20双特异性抗体。在ELM-2研究(NC中纳入121例复发难治DLBCL患者，均为22线治疗后复发难治患者。经过第1个周期的剂量爬升，患者在2~4个周期开始接受每周160mg奥尼妥单抗静脉注射治疗，在第4个周期后接受每2周320mg奥尼妥单抗维持治疗。中位随访时间17.1个月，在接受疗效评估的90例患者中，客观缓解率(ORR)达53%(48/90),其中完全缓解(CR)率为37%(33/90)。117例(97%)患者出现治疗相关不良反应(TEAE),8例患者因不良反应导致治疗中断。常见TEAE包括细胞因子释放综合征(CRS)(53%)、发热(41%)、贫血(34%)。2例发生5级TEAE,35%和13%的患者分别发生1级和2级CRS,2例患者发生2级免疫相关神经毒性综合值ICANS),奥尼妥单抗在产生持久疗效的同时仅发生低级别的CRS和ICANS,安全性可控。 莫妥珠单抗(mosunetuzumab) 莫妥珠单抗同样靶向CD3xCD20双靶点。在一项临床试验(NC中，共纳入54例初治DLBCL患者，均为年龄？80岁或60-79岁伴有日常生活活动能力(ADL)损伤和心、肾、肝功能减退的并发症。经过第1周期的剂量爬升，患者在第2~8个周期每个周期接受1次13.5mg或30mg莫妥珠单抗治疗。所有患者中位年龄83岁。中位随访时间23.3个月，最佳ORR达56%(30/54), CR率为43%(23/54)0在治疗结束时ORR达43%(23/54),CR率为35%(19/54),部分缓解(PR)率为7%(4/54),疾病稳定(SD)率7%(4/54),疾病进展(PD)率33%(18/54)。12个月无进展生存(PFS)率39%098%患者发生不良反应，其中48%患者发生3~4级不良反应。常见TEAE包括皮疹(31%)、CRS(26%)、疲劳(26%)。14例发生1~2级CRS,所有患者未发生3级CRS,未发生ICANS。莫妥珠单抗显示一定的疗效和可控的安全性，为老年初治且无法接受标准免疫化疗的DLBCL患者提供了一个化疗以外的治疗选择。 艾可瑞妥单抗(epcoritamab) 艾可瑞妥单抗是靶向CD3xCD20的皮下注射用双特异性抗体。EPCORENHL2研究(NC纳入29例CD20阳性并可接受自体干细胞移植(ASCT)的复发难治DLBCL患者，研究方案为艾可瑞妥单抗+RDHAX/C,在3个周期后若患者无法进行ASCT治疗，则继续艾可瑞妥单抗单药治疗至PD或患者无法继续治疗。中位随访时间9.2个月，26例患者进行疗效评估，ORR85%(22/26),CR率65%(17/26),PR率19%(5/26)0后续接受移植的15例患者,ORR100%(15/15),CR率80%(12/15),PR率20%(3/15)。后续接受艾可瑞妥单抗治疗的W例患者，ORR64%(7/11),CR率45%(5/11),PR率18%(2/11)。常见TEAE包括血小板减少症(69%).贫血(45%),CRS(41%),中性粒细胞减少症(41%)。CRS均为1~2级，1级31%,2级10%。1例发生ICANS,并在缓解后退出研究。该研究提示艾可瑞妥单抗+R-DHAX/C方案在复发难治DLBCL患者中有较高的ORR和CR率，使得一部分患者成功进入到ASCT阶段，且安全性可耐受。在数据截止时，多数接受ASCT的患者仍处于CR状态。 格菲妥单抗(glo