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肺毛霉病诊治新进展 毛霉病是一类由毛霉目真菌导致的严重感染，近年相关临床报道数量逐渐上升，自2019年COVID-19全球暴发流行以来，毛霉也成为备受关注的继发感染致病原之一。肺是毛霉病最重要的受累器官之一，肺毛霉病多发生于各类严重免疫缺陷宿主中，临床误诊率高，治疗难度大，未接受恰当治疗者病死率高达70%以上。近年来，随着新的病原学诊断技术和新型抗真菌药物的出现，肺毛霉病的诊治手段出现了令人欣喜的进步，为改善这一致命感染的预后带来了新的希望。 一、宿主因素是早期识别毛霉病和高效筛查感染部位的重要线索 肺毛霉病多发生于具有某些特定宿主因素的人群中，而且这些宿主背景与毛霉病的感染部位也有一定关系，因此，这些宿主因素不仅是早期识别毛霉病的重要线索，对指导高效筛查毛霉感染的部位也具有重要的提示意义。这些宿主因素主要包括：控制不良的糖尿病（尤其是合并酮症酸中毒）、恶性疾病（尤其是恶性血液病和伴有粒细胞缺乏者）、干细胞移植、实体器官移植、铁负荷过大、严重创伤或烧伤、长期接受糖皮质激素治疗、暴露于毛霉污染的医院环境或医疗器械等。其中，与肺毛霉病关系最为密切的宿主因素是实体器官移植和粒缺，控制不佳的糖尿病则是鼻眶脑毛霉病最重要的宿主因素，严重外伤往往与皮肤软组织毛霉病的发生有关，而播散性毛霉病的主要宿主因素则包括实体器官移植、恶性血液病和严重外伤。一些研究还注意到，在长期使用伏立康唑治疗或预防真菌感染的恶性血液病等严重免疫缺陷宿主中，发生突破性毛霉感染的风险增大。 近年来，重症流感和重症COVID-19继发毛霉病的现象引起了广泛关注，自2019年COVID-19暴发流行以来，全球至少有18个国家报告了COVID-19相关的毛霉病，根据印度卫生和家庭福利部公布的数据，截至2021年7月31日，在COVID-19大流行期间，印度共报告了20908例毛霉病，其中超过80%的病例均有因COVID-19接受糖皮质激素治疗的病史。在不同的国家和地区，罹患毛霉病的宿主因素存在一定差别，这可能与社会经济发展水平和医疗条件有关。在发达国家，毛霉病主要发生于恶性血液病患者中，而在以印度、墨西哥为代表的发展中国家中，控制不佳的糖尿病、严重创伤或烧伤则是毛霉病最重要的宿主因素。 二、影像学表现在肺毛霉病诊断中的意义 肺毛霉病影像表现主要与毛霉的血管侵袭及其继发的梗死所导致的组织坏死性炎症有关，包括结节、肿块、楔形实变、晕征（halo sign）、反晕征（reversed halo sign）、空气新月征（air crescent sign）、低密度征（hypodense sign）等，通过增强CT扫描还可以发现血管闭塞征（vascular occlusion sign）等血管破坏的早期征象，但是，这些影像学改变均非肺毛霉病所特有，同样可见于侵袭性肺曲霉病，导致肺毛霉病和侵袭性肺曲霉病常常难以通过影像征象进行准确鉴别，这也是肺毛霉病影像诊断中的一个难题。近年有研究显示，可能有助于鉴别肺毛霉病和侵袭性肺曲霉病的影像学征象主要有三个，即反晕征、病程初期发现10个以上的肺结节、病程初期出现胸腔积液。其中，在恶性血液病患者中，反晕征对鉴别肺毛霉病和侵袭性肺曲霉病的价值尤其值得重视。最近的2项研究结果显示，在白血病继发肺毛霉病患者中，病程第一周出现反晕征的比例高达90%以上，肺毛霉病中反晕征的发生率明显高于侵袭性肺曲霉病（P＜0.001）。 三、病原学诊断 肺毛霉病的传统病原学诊断方法包括微生物学方法和组织病理学方法。毛霉菌丝在显微镜下为宽大（直径7～15 μm）、无（少）隔，大于45°角（近直角）分支的透明菌丝，有别于其他真菌。合格痰或支气管肺泡灌洗液标本涂片查到毛霉菌丝或分离培养到毛霉目真菌，结合符合肺毛霉病的宿主因素、临床表现和影像表现，可以作为临床诊断肺毛霉病的依据。采集自封闭脏器的非污染标本（如胸腔积液、肺穿刺活检标本）涂片或压片经KOH或荧光染色发现毛霉菌丝、或者分离培养到毛霉目真菌，可以作为确诊肺毛霉病的依据。在病理组织学标本中发现毛霉菌丝且伴有组织侵袭（出血性梗死、凝固性坏死、血管侵袭等）和相应的炎症表现是确诊毛霉病的“金标准”。但这些传统诊断方法敏感性较差，而且由于组织挤压和标本处理过程中的影响，标本中的真菌菌丝可能会出现扭曲、折叠、变形，产生菌丝分支角度的改变或/和形成假的分隔，导致与曲霉鉴别困难，事实上，在实际工作中，因为将毛霉误认为曲霉而导致治疗延误的病例并非罕见。因此，在毛霉病的病理组织学诊断中，对组织标本中的可疑真菌菌丝，在鉴别毛霉与曲霉时，不宜过分强调毛霉菌丝无（少）隔、近直角分支的形态特点，而应注意宽大、不规则的带状透明菌丝是比无隔和分支角度更可靠的识别毛霉的形态特征，对于形态鉴别确实困难的真菌菌丝，应利用聚合酶链反应（PCR）、原位核酸杂交或单