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卡泊芬净的研发合成及市场分析 钱玉金 安佳琪 李璐 河北农业大学生命科学院 制药 1902 班 学号：2019044030220 （钱）2019044030216 （安）2019044030224 （李） 摘要：醋酸卡泊芬净是由真菌 Glarea ozoyensis 菌发酵产物纽莫康定 BO （CPneumocandin BO)为母体，经合成修饰部分基团而来的首个棘白菌素类半合成抗真菌药物，为一种新型的 抗真菌药，结构复杂，主要用于治疗假丝酵母菌及曲霉菌等真菌感染，其疗效确切，且不 良反应少，安全性好，在临床应用逐渐增多。本文综述了其研发思路，合成工艺，市场分 析，与多种药物的配伍禁忌。 关键词：研发思路 合成工艺 市场分析 配伍禁忌 卡泊芬净 1. 研发思路 1.1 侵袭性真菌病 侵袭性真菌病(invasive fungal disease，IFD)又称侵袭性真菌感染（IFI） 是指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织 损伤的疾病。[1]由于近年来恶性肿瘤等患者增多，肿瘤放化疗及器官移植等医 疗技术应用增多，侵袭性真菌病发病率也随之升高。由于其复杂并且缺乏特异性， 所以前期诊断困难并且死亡率极高。相关研究显示，国外由侵袭性真菌感染所导 致的患者死亡率为 30%~55% ［2］;国内 67 家医院的 ICU 所开展的前瞻性观察研 究也显示，由念珠菌所导致 IFD 的死亡率为 36. 6% ［3］。近年来，侵袭性真菌 病引起人们高度重视。 1.2 棘白菌素类抗真菌药物 棘白菌素（Echinocandins）是一类新型抗真菌药物，其通过破坏真菌细胞 壁是细胞裂解死亡来达到抗真菌的效果。由于人体细胞不具有细胞壁，所以此类 药物对人体的伤害小，对真菌选择性强，是 目前最安全的一类抗真菌药物。并且， 棘白菌素类药物抗菌谱广、无交叉耐药性，所以可用性也相对较广。该类药物的 代表药物之一就是卡泊芬净。 1.3 卡泊芬净 卡泊芬净是第一个批准用于临床应用的棘白菌素类抗真菌药物，由美国默沙 东公司研制，2001 年在美国上市，2206 年原 SFDA 批准进入我国市场，商品名为 “科赛斯”。目前推荐卡泊芬净作为中性粒细胞减少伴持续高热患者经验性抗真 菌治疗的一线用药，侵袭性曲霉菌病的二线用药[4]。 2、醋酸卡泊芬净的合成工艺 据国内外相关专利文献报道，主要有以下四条制备醋酸卡泊芬净的合成路线。 合成路线一：以纽莫康定 B0 的 5-谷氨酰胺的还原物为起始原料，与巯基乙 胺再 1-鸟氨酸-5-羟基发生取代，接着通过臭氧氧化硫醚成，然后砜再与乙二胺 在无水非质子溶剂中经取代反应得到卡泊芬净。[6] 合成路线二：该路线首先将纽莫康定 B0 的 5-谷氨酰胺的酰胺官能团还原 为相应的伯胺，接着和苯硫酚发生反应取代活化 1-鸟氨酸-5-羟基位，反应产物 再和乙二胺发生取代反应得到醋酸卡泊芬净。[7] 合成路线三：该路线先使 5-谷氨酰胺的酰胺发生脱水反应生成腈，接着 1- 鸟氨酸 5 位羟基和苯硫酚发生取代反应，乙二胺再取代苯硫酚基团，最后通过 氢化还原生成醋酸卡泊芬净。[8] 合成路线四：该路线先使 1-鸟氨酸的 5 位羟基与苯硫酚发生取代反应，接 着将 5-谷氨酰胺的酰胺键用硼烷四氢呋喃络合物还原成胺，最后乙二胺与苯硫 酚基团发生取代反应生成醋酸卡泊芬净。 2.1、合成路线比较分析 路线一用纽莫康定 B0 的 5-谷氨酰胺的酰胺还原物为原料，然后进行硫醇取 代、氧化，最后乙二胺取代硫醇得到产品。原料不可得，步骤长，不适合放大生 产。路线三先将纽莫康定 B0 的 5-谷氨酰胺的酰胺键脱水成腈，然后进行苯硫酚 取代，乙二胺取代苯硫基团，最后催化氢化将腈还原成胺，为原研厂家小试方法， 不适合放大生产。路线二先还原酰胺，再进行苯硫酚取代，最后乙二胺取代得到 产品。路线四先进行苯硫酚取代，其他同合成路线二。这两条合成路线和原研生 产工艺相近，经过优化工艺参数后，可以进行工业生产，但所用试剂苯硫酚，极 易挥发，且有恶嗅，环保压力大。 2.2 工艺改进 2.2.1 保护工序 选用 4-甲基苯硫酚，4-甲基苯硫酚常温下为固体，挥发性相对较弱，恶嗅明 显弱于苯硫酚；增加了纯化水洗涤操作，可以有效除去在第