中试放大与生产工艺规程 PPT.pptx

中试放大与生产工艺规程;生产出质量合格的药品、供医疗应用;1、 实验室研究时期 这是新药研究的探究时期,目的首先是发现先导化合物与对先导化合物的结构修饰,找出新药苗头。其主要任务是:合理设计化合物尽快完成这些化合物的合成,不惜采纳一切分离纯化手段。显然,如此的合成方法与工业生产的距离特别大。 从实验室研究进入到中试至少要具备的条件: (1)小试收率稳定,产品质量可靠; (2)操作条件已确定,产品、中间体与原料的分析检验方 法已确定; (3)某些设备,管道材质的耐腐蚀实验差不多进行,并有所需的一般设备; (4)进行了物料衡算,三废问题已有初步的处理方法; (5)已提出了原材料的规格与单耗数量; (6)已提出安全生产的要求。 ;2、 中试放大 (1)中试放大是在实验室小规模生产的工艺路线打通后,采纳该工艺在模拟工业化生产的条件下所进行的工艺研究,以验证放大生产后原工艺的可行性,保证研发与生产时工艺的一致性。 (2)尽管化学反应的本质可不能因实验生产的不同而改变,但各步化学反应的最佳工艺条件,则估计随实验规模与设备等外部条件的不同而改变,因此中试特别重要。 (3)在中试放大的基础上制定生产工艺规程,也就是把生产工艺过程的各项内容归纳形成文件。 ;3、 工业化生产 化学制药工业利用化工原料或自然界中的天然物质,通过化学合成及生物合成等方法,制备化学结构明确,具有治疗、诊断、预防疾病或改善人体机能等作用的产品,这种由原料到成品之间若干个相互联系的劳动过程的总与称为生产过程。 在生产过程中,直截了当关系到化学合成或生物合成途径的工序、条件(如配料比、温度、加料方式、反应时间、搅拌形式、后处理方法与精制条件等)统称为工艺过程,其它过程,例如动力供应、包装、储运等,称为辅助过程。 ;; 随着设备的增大,传热表面积的增大,反应热不易仅靠反应器表面来导出。因此到了中试与工业化生产就要采取散热的手段,以保证生产的安全,中试是特别关键的。;三、中试放大有关的概念 1、 放大系数:一般习惯将放大系数称为放大倍数。 2、 放大效应:多指放大后反应状况恶化、转化率下降、选择 性下降,造成收率下降或产品质量劣化的现象。 正放大效应:放大过程中解决了计量、传热、搅拌、混与等 问题,使反应得到改善。 放大不是简单地重复实验室操作,必须要做相应的调整。 ;四、中试放大的研究方法;注意:葡萄糖液pH 8、0-8、5;D-山梨醇溶解金属; 常用的中试放大方法有经验放大法、相似放大法与数学模拟放大法。 1、 经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大(小试装置、中间装置、中型装置、大型装置)来摸索反应器的特征。在合成药物的工艺研究中,中试放大主要采纳经验放大法,也是化工研究中的主要方法。 2、 相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程,有一定局限性。(非线性) 3、 数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法,它是今后发展的主要方向。(数字工厂) ; 近年来,微型中间装置的发展也特别迅速,即用微型装置取代大型中间装置,为工业化装置提供精确的设计数据。其优点是费用低、建设快,在一般情况下,不必做全工艺流程的中试放大。而依照实验室小试数据直截了当放大。;五、中试放大的研究内容; 例1:抗癌药物氮芥(chlormethine),曾用乙醇做溶剂精制,但杂质较多。;例2:;2、设备材质与型式的选择 开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质与型式,并考查是否合适,尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。 例1:二甲基亚砜 含水1%----对钢板的腐蚀作用极微 含水5%----对钢板的腐蚀作用特别强 -----对铝板的腐蚀作用极微 例2: 实验室生产----玻璃仪器 中试以上规模生产----不锈钢、搪瓷 因此要研究金属离子对反应的干扰。 ;3、搅拌器型式与搅拌速度的考查 药物合成反应中的反应大多是非均相反应,其反应热效应较大。搅拌的目的-均质。在中试放大时,重点研究搅拌速度、搅拌浆类型对反应进程与产品纯度的影响。 例如:儿茶酚与二氯甲烷与固体烧碱在含有少量水分的DMSO存在下,反应合成小檗碱中间体胡椒环。;4、 反应条件的进一步研究 实验室时期获得的最佳反应条件不一定能符合