Pax6基因研究进展.doc

PAGE 2 - Pax6基因研究进展本课题得到 本课题得到国家自然科学基金委员会(No、甘肃省自然科学基金（No:3ZS061-A25-060）资助。 朱利瑞，贾彦娟，高岚* 兰州大学生命科学学院，兰州(730000) Email: gaolan@ 摘要：Pax6基因对脊椎动物及无脊椎动物眼、鼻、中枢神经系统以及内分泌腺等器官的发育起到重要作用。它能调节多种下游分子的表达，包括转录因子、细胞黏附因子、短距离细胞-细胞信号分子、激素及结构蛋白等。Pax6突变导致多种症状，如人类无虹膜、虹膜发育不全、角膜炎、瞳孔异位、眼球振颤、神经发育紊乱、视神经发育不良等，鼠小眼畸形 (small eye)，果蝇眼睛缺失(eyeless，ey)等。本文从Pax6基因及其编码产物结构特点、表达部位、功能及其缺陷、主要上下游调控因子以及Pax家族其他成员功能等方面介绍目前Pax6基因的相关研究进展。 关键词：Pax6，编码产物，调控因子，发育，缺陷 中图分类号：Q786 1. 引言 Pax在脊椎动物与无脊椎动物发育过程中广泛表达，它们在胚胎发育过程中起着重要的调控作用[1-6]。Pax基因表达的蛋白是一类重要的转录调控因子，Pax基因家族有九个成员，分别命名为Pax1-Pax9[1]。其中Pax6在生物生长发育中起重要作用，它调节很多生命活动中的分子表达，包括转录因子、细胞黏附因子、短距离细胞-细胞信号分子、激素及结构蛋白等[2]。Pax6在眼睛、神经系统、鼻、胰腺和内分泌腺等组织器官的发育中起着重要作用，它广泛的参与细胞增殖、迁移、分化和黏附等生命活动，通过不同的剪接变异体与多种蛋白结合，在不同的组织和细胞中发挥不同的功能[3-6]。人与鼠的Pax6基因具有高度同源性，杂合子Pax6基因突变导致鼠小眼畸形；纯合子Pax6突变导致胚胎出生前死亡，除了脑缺陷外，还有眼睛和鼻腔缺失，胰腺形态异常[7]。在人类，杂合子Pax6突变导致无虹膜症，该疾病有多种表现形式，如晶状体、虹膜、角膜、视网膜畸形，将导致白内障、绿内障等；Peter异常是人类又一个与Pax6突变相关的稀有异常病，症状为中心角膜不透明、晶状体与角膜连体；纯合子Pax6突变导致眼缺失且存在面部畸形、脑缺陷[8]。Pax6基因在脊椎动物和无脊椎动物均十分保守，研究表明果蝇、小鼠、乌贼、海鞘的Pax6同系物可以诱导果蝇成虫盘产生异位眼[9-11]。本文主要针对Pax6基因及其编码产物的结构特点、Pax6表达作用部位、Pax6功能及其缺陷、Pax6上下游调控因子以及Pax家族其他成员的作用进行综述。 2. Pax6基因及其编码蛋白结构特点 Pax基因家族的共同特点是含有配对盒基元序列。Pax6除有配对盒序列外还有同源结构域序列。Pax6配对盒基元保守序列为387bp，编码129个氨基酸。Pax6同源结构域小于配对盒结构域的一半，编码61个氨基酸。Pax6编码产物属于DNA结合蛋白家族，其结构中含有配对盒结构域 (Paired domain，PD) 和同源结构域 (homeodomain，HD)，二者在功能上均属于高度保守的转录因子，通过识别、结合特定DNA序列而调节其靶基因的表达。Pax6蛋白还能与许多其他蛋白结合，它们通常是一些转录因子。此外，其羧基端为一富含脯氨酸、丝氨酸及苏氨酸结构域 (PST-rich)，说明Pax6同时具有潜在的DNA激活功能[12]。 Pax6定位于人染色体第11号染色体长臂13位点 (11p13)，小鼠2号染色体。Pax6基因在脊椎动物和无脊椎动物均十分保守[9-11]。果蝇ey基因在爪蟾 (Xenopus) 胚胎内过表达同样可导致脊椎动物眼结构的发育，结果表明果蝇Pax6同系物与脊椎动物Pax6具有同等的机能作用[13]。人和小鼠的Pax6蛋白是相同的，在脊椎动物中保留超过96%蛋白结构的一致性；人类与啮齿类动物的整个编码区域相似性为100%，与家禽类和斑马鱼(zebrafish)的相似性也非常高，分别为96%和93%；哺乳类动物PRD和HD编码区与果蝇和线虫存在80%-90%的相似性[14]。文昌鱼Pax6基因编码的蛋白质，同样也包含一个配对域和一个结构域，其80%-100%序列都显示与另外一些脊椎和无脊椎动物的一致性，以及与这些保守的DNA结合域之外的较高的序列一致性，尤其是在C末端[15]。同样比较被囊类与文昌鱼Pax6蛋白，配对域和同源域相同氨基酸序列则相对较低(87%和95%)，未发现保守的C末端序列。前期本实验室克隆出无尾两栖类花背蟾蜍 (Bufo raddei Strauch) Pax6同系物（NCBI-GeneBank 序列号EF685708.1）， Pax6全长cDNA的同源性比对分析结果显示花背蟾蜍与非洲爪蟾、人及