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中文摘要
中文摘要
鼠尾草酸转铁蛋白结合脂质体通过诱导细胞凋亡抑制肝癌生长的研究
肝脏是人类重要的器官,具有代谢、免疫、胆汁分泌、血液解毒等多种功能,
每年约有200万人死于各种肝脏疾病,如肝炎、脂肪性肝炎、肝硬化和肿瘤,大部
分诱导肝部病变的疾病最终都会将患者导向肝癌。肝癌是起源于肝脏的侵袭性肿瘤,
它是最具威胁的肿瘤类型之一。目前针对肝癌的治疗方法效果甚微且预后较差。鼠
尾草酸(CarnosicAcid,CA)是由唇形科植物中的一些特定属,如迷迭香属
(Rosmarinusofficinalis)和鼠尾草属(SalviaLinn.)合成的一种二萜类化合物。鼠
尾草酸及其衍生物已被证实具有抗肝癌的功效,目前已成为广泛应用的食品添加剂。
然而鼠尾草酸结构中的萜烯类骨架和儿茶酚基团使其具有强大抗氧化功能的同时
水溶性较差,生物利用度低,这极大影响了鼠尾草酸的药物前景。本文设计了一种
鼠尾草酸转铁蛋白脂质体递送系统,并系统评价了这种递送系统的抗肝癌活性。
脂质体是靶向药物递送最常见且经过充分研究的纳米载体并被认为是一种强
大的药物递送系统,我们设计了一种鼠尾草酸脂质体,并用转铁蛋白对其进行缀合,
得到脂质体递送系统:鼠尾草酸脂质体(LP-CA)和鼠尾草酸转铁蛋白脂质体
(Tf-LP-CA)。扫描电镜图像和冷冻透射电镜拍摄图像显示,LP-CA和Tf-LP-CA
为球形,大小均匀且Tf-LP-CA的膜外层有可见明显的共轭物。鼠尾草酸脂质体的
粒径大小约为:85.17nm,PDI约为0.102,Zeta电位为31.3±1.51mV,包封率为
98.51%±0.426。鼠尾草酸转铁蛋白脂质体的粒径大小为97.06nm,PDI0.127±0.067,
Zeta电位为2.55±1.26,包封率为97.84%±0.314。两种脂质体的理化标准符合我们
LP-CATf-LP-CA48h
的需求。两种脂质体的体外释放曲线显示,和在时分别释放
药物67.3±2.8%和61.6±3.2%,随后释放曲线趋于平缓。最后,LP-CA和TfLP-CA
在96h时分别释放了70.5±2.1%和65.7±4.4%的药物。实验证实,LP-CA和Tf-LP-CA。
两者都具有合适的理化性质和稳定的释放谱,适合进一步探究两种药物传递系统在
体外和体内的抗肝癌活性。
在体外模型中采用HepG2和SMMC-7721细胞系进行研究,细胞摄取实验、
I
中文摘要
MTT细胞活力检测、凋亡检测和线粒体膜电位检测都证实,鼠尾草酸转铁蛋白脂质
体增强了细胞对药物的摄取并通过线粒体电位变化诱导肿瘤细胞凋亡。在裸鼠异位
瘤模型中,鼠尾草酸及他的两种脂质体剂型表现出了抗肿瘤活性,在无内脏毒性的
前提下,鼠尾草酸转铁蛋白脂质体递送系统表现出了更好的抗肿瘤生长,改善鼠尾
草酸在体内的靶向分布的能力。鼠尾草酸转铁蛋白脂质体提高了肿瘤组织中促凋亡
蛋白的表达水平,同时降低抗凋亡蛋白的表达水平。
综上所述,本研究首次成功建立了鼠尾草酸转铁蛋白结合脂质体药物递送系统
并通过体外体内模型多方面验证了鼠尾草酸转铁蛋白脂质体增强了鼠尾草酸的抗
肝癌活性和靶向性,转铁蛋白脂质体对鼠尾草酸的递送在未来将在肝癌治疗方面具
有巨大潜力。
关键词:鼠尾草酸;肝癌;转铁蛋白;脂质体;细胞凋亡
II
Abstract
Abstract
Transferrin-conjugatedliposomesloadedwithcarnosicacid
inhibitlivercanc
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