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嗅觉受体与肥胖及相关代谢性疾病的研究进展2023

摘要

嗅觉受体是G蛋白偶联受体家族成员之一,参与调节机体代谢、伤口愈合、肿瘤发生等生理病理过程。近年来研究表明，位于肝脏、脂肪、胰腺、肠道、骨骼肌等组织器官的嗅觉受体在肥胖及相关代谢性疾病中发挥重要作用。在肥胖患者中，嗅觉受体通过调节脂代谢、肠道菌群，促进胰高糖素样肽-1分泌、缓解炎症抵抗肥胖。另外，嗅觉受体还可以通过调控葡萄糖稳态、炎症反应等影响肥胖相关代谢性疾病的发生发展。该文就嗅觉受体与肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病的关系及相关机制进行综述，

以期为肥胖及相关代谢性疾病诊治提供新思路。

嗅觉受体也称为气味受体，是一类具有7次跨膜结构、能被内外源性物质调控的细胞膜受体，广泛分布于嗅觉上皮细胞及非嗅觉组织[1]。既往研究发现，嗅觉受体能够趋化精子运动[2],抑制细胞衰老[3],调控肿瘤的生长与转移[4]。近年来研究表明，嗅觉受体具有调节糖脂代谢的作用，从而影响肥胖及相关代谢性疾病的发生发展，嗅觉受体的拮抗剂或激动剂，有望成为代谢性疾病的药物研发靶点。因此，我们将对嗅觉受体结构与功能、表达调节，在肥胖及其相关代谢性疾病中的作用进行综述，以期更深入理解肥胖及相关代谢性疾病的发病机制并为新型药物的研

发提供思路。

一、嗅觉受体概述

1.嗅觉受体的结构与功能：嗅觉是重要的感觉之一，动物依赖嗅觉进行觅食、迁徙、防御天敌及交流信息等活动。1991年，Buck[5]通过反义遗传学的方法，首次在大鼠嗅觉上皮细胞中发现并克隆了嗅觉受体。嗅觉受体是一类具有7次跨膜结构的G蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptor,GPCR),是占比最多的GPCR,其数量超过GPCR超家族的一半[6,7]。人类嗅觉受体基因分布广泛，906个嗅觉受体基因潜在编码区和假基因分布于除了20号及Y染色体之外的其他染色体上[8]。其中，将近一半的嗅觉受体基因定位于11号染色体，11号染色体在嗅觉受体进化过程中起着核心作用。嗅觉受体基因约有310个密码子且不包含内含子，依据此特性可鉴别出嗅觉受体基因[9]。嗅觉受体可分为I类和Ⅱ类嗅觉受体。I类嗅觉受体可特异性识别水溶性气味分子，而Ⅱ类嗅觉受体可特异性识别空气中的气味分子。两栖动物中表达两类嗅觉受体，以满足水陆环境下对气味物质感知的需求[10,11],早期对嗅觉受体的研究局限于嗅觉，随后越来越多的研究表明嗅觉受体广泛分布于体内其他器官和组织，发挥各种生理和病理作用。位于皮肤、肝脏、肾脏、胰腺、骨骼肌、脂肪组织、肠道、精子等非嗅觉组织的嗅觉受体激活后能够趋化促进皮肤伤口愈合、毛发生长、调节糖脂代谢、肌肉生成、调控肿瘤细胞

增殖、迁移、凋亡和分化、精子运动[2,4,12,13,14]

2.嗅觉受体的表达调节：研究表明，人类可以区分超过10000种不同的

气味，这些气味按照组合模式与嗅觉受体结合，即一种气味分子可能激活

多个嗅觉受体，一种气味分子也能被多个嗅觉受体识别。嗅觉受体的配体可以是自然存在的或合成的气味化合物，包括但不限于饱和和不饱和烃、乙醇、醛、酯类、醚类、酮类、酚类[15]。例如，嗅觉受体1A2被香茅醛激活后，降低肺泡巨噬细胞吞噬能力，促进促炎细胞因子的释放[16];嗅觉受体2(olfactoryreceptor2,Olfr2)被辛醛激活后正向调节炎症反应，加剧动脉粥样硬化程度[17]。除气味分子之外，短链脂肪酸也可激活嗅觉受体引起下游信号转导。例如，短链脂肪酸可激活位

于肠道的嗅觉受体，促进肠道激素释放，减轻体重[18]

二、嗅觉受体与肥胖的关系

肥胖是一种以脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、慢性炎症为特征的代谢性疾病，是糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)等疾病的潜在危险因素。肥胖的发病率逐年升高，然而肥胖的发生机制尚未阐明。有证据表明位于脂肪、肝脏、肠道的嗅觉受体参与调节

肥胖的病理过程。

1.嗅觉受体基因与肥胖：Diels等[19]研究发现，染色体11q11区域的一个常见拷贝数变异与肥胖相关，此区域包含了嗅觉受体4家族的3个嗅觉受体基因：OR4C11、OR4P4和OR4S2。进一步研究发现，在内脏和皮下脂肪组织中可检测到上述3个嗅觉受体基因，提示嗅觉受体基因破坏可能对能量代谢产生负面影响。然而，基因变异对肥胖的发生只占较小

的比例，因此，嗅觉受体基因在肥胖中发挥的具体作用仍有待进一步研究。

2.嗅觉受体544(olfactory