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2024病毒相关性消化系统肿瘤的免疫微环境和免疫治疗管理——摘要——

癌症的发展是一个多因素导致的结果，同时也是一个重大的全球健康问题。以病毒为主要参与肿瘤发生的重要因素的癌症病例，大约占总体癌症的12.1%。与消化系统密切相关的致癌病毒主要有：HBV(乙肝病毒)、HCV(丙型肝炎病毒)、EBV(EB病毒)、HPV(人乳

头瘤病毒)、JCV(JC多瘤病毒)和CMV(巨细胞病毒)。

EBV、HPV、JCV和CMV通过表达编码在其基因组中的致癌蛋白直

接导致致癌作用；

相反，HBV和HCV通过引起感染器官的慢性炎症间接导致癌症发生。

此外，肿瘤微环境包含各种免疫细胞、内皮细胞和成纤维细胞，以及多种生长因子、细胞因子和其他肿瘤分泌分子，它们在肿瘤生长、进

展和迁移中发挥关键作用，同时它们与病毒密切相关。

肿瘤微环境中调节性T细胞和调节性B细胞的存在在抗肿瘤免疫反应

中起着重要作用。

每种癌症的肿瘤免疫微环境都不同，并取决于病毒感染。病毒引起的

免疫微环境的改变也反映在免疫治疗的有效性上。

本综述旨在阐明病毒和消化系统恶性肿瘤之间的联系，肿瘤免疫微环

境的特点，以及可能的治疗方法。

——介绍——

癌症是全球主要的公共卫生问题，据估计，2020年新增癌症病例近

2000万例，癌症相关死亡近1000万例。

在所有癌症中，感染因素占17.8%(病毒占12.1%,细菌占5.6%,蠕虫占0.1%)。病毒的分布可能在几个器官/组织中，而在病毒相关癌症的情况下，肿瘤微环境(TME)根据病毒的类型不同，可能会显著

改变。

人类消化系统携带大量不同的病毒颗粒(>1015)。许多DNA病毒(例如疱疹病毒科)可导致持续感染，而环病毒属(anelloviruses)尚未与

特定的病理学联系起来。

另一方面，RNA病毒更容易引起急性感染。有几种病毒非常重要，因为它们可以与宿主建立长期相关性，并可以诱导炎症状态。事实上，慢性炎症会刺激致癌环境的产生,从而导致肿瘤发生。必须强调的是，将其遗传物质整合到人类DNA中的病毒会导致致癌基因的失调和/或

肿瘤抑制基因的失活(直接致癌)。

七种病毒与癌症发生密切相关，包括乙型肝炎和丙型肝炎病毒(HBV

和HCV)、人类乳头状瘤病毒(HPV,以16、18、33和45型为主)、

爱泼斯坦-巴尔病毒(HHV4/EBV)、人嗜T-淋巴病毒I型(HTLV-I)、

人类疱疹病毒8型(也称为卡波西肉瘤病毒(HHV8)和默克尔细胞

多瘤病毒(MCV)。与消化系统相关的病毒有HBV、HCV、EBV、HPV、

JohnCunningham病毒(JCV)和巨细胞病毒(CMV)。

A.

A.

Directcarcinogenesis

Viral

(integratian)

Viralinfection

·Lossoftumor

suppressorgenes

Infected

cell

B.

Indirectcarcinogenesis

Inflammation

Infected

organ

Viralinfection

HBVHCV

·Genomeinstability

HPVEBV

Cancer

Cancer

HPV和EBV通过表达其基因组中编码的致癌蛋白直接导致致癌；

HBV和HCV通过引起感染器官的慢性炎症与间接致癌相关

TME(肿瘤微环境)含有多种免疫细胞、内皮细胞和成纤维细胞，以及多种生长因子、细胞因子和其他肿瘤分泌分子。位于肿瘤周围基质中的一些细胞是髓系衍生抑制细胞(MDSCs)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、

肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、癌相关成纤维细胞(CAFs),以及许

多从肿瘤周围基质恶性细胞分泌的分子。此外，TME中调节性T细胞(Treg)和调节性B细胞(Breg)的存在构成了抗肿瘤免疫的天然屏障，主要归因于Tregs上FOXP3的表达对Teffector作用的调节或抑制，以及Bregs分泌的白介素-10(IL10)抑制T细胞的细胞毒性作

用。

所有上述细胞都可能成为抗肿瘤药物的治疗靶点，因为它们促进肿瘤的发展、迁移和血管生成。更好地理解TME成分和肿瘤逃逸的机制被认为是HCC治疗的关键。TME与免疫应答的相互关系在疾病进展中

起着重要作用，同时它还含有许多抗癌治疗靶点。

免疫反应是一个复杂的过程：(i)无症状阶段，(ii)平衡阶段，和

(iii)肿瘤逃逸阶段。

在第一步，免疫细胞试图识别并消除癌症，最初可以通过CD8+和