四环素氯霉素类(ZHT).ppt

* The first tetracycline antibiotic, aureomycin, was discovered by Benjamin Minge Duggar in 1948. 骈四苯母核:具有菲烷的基本骨架，酸、碱两性物质，在酸性溶液中较稳定，在碱性溶液中易破坏；药用其盐酸盐。 第一节 四环素类抗生素 * 当前第1页\共有38页\编于星期四\16点 * 四环素类药物发展简史 1948年首次用于临床的金霉素， 1950年土霉素 1953年四环素问世 天然产物： 金霉素、土霉素（氧四环素）、四环素等 半合成四环素： 米诺环素、美他环素、多西环素（脱氧土霉素）等 * 当前第2页\共有38页\编于星期四\16点 * 广谱、快速抑菌药—— 对G＋菌（作用不如青霉素类和头孢菌素类）的抑制强于G－菌（作用不如氨基糖苷类及氯霉素类），极高浓度时具有杀菌作用 立克次体、螺旋体、支原体、衣原体、放线菌，某些原虫 对伤寒杆菌、副伤寒杆菌、铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌、真菌和病毒无效 抗菌活性：米诺环素>多西环素＞美他环素＞地美环素 >四环素>土霉素 耐药明显，不完全交叉耐药 分布广泛 不良反应多 四环素类药物特点： * 当前第3页\共有38页\编于星期四\16点 * 作用机制 与细菌核蛋白体30S亚基结合，阻止蛋白质合成30S始动复合物的形成 抑制aa－tRNA进入A位，从而阻止肽链延伸和细菌蛋白质的合成 引起细菌细胞膜通透性增加，使胞内核苷酸和其它重要成分外漏，抑制DNA复制 * 当前第4页\共有38页\编于星期四\16点 * G-菌：药物以被动扩散方式经细胞壁外膜的亲水性通道转运，再以主动转运经胞浆膜的能量依赖系统泵入胞浆 G+菌：机制不清楚 哺乳动物细胞不存在主动转运四环素类药物的生物机制，核糖体对药物的敏感性低 药物仅抑制细菌的蛋白质合成 * 当前第5页\共有38页\编于星期四\16点 * 耐药性 细菌核糖体保护蛋白基因（tetM）表达增强 染色体突变导致细胞壁外膜的OmpF外膜膜孔蛋白减少，进入菌体的药物减少 细菌产生药物泵出基因（tetA） 细菌产生灭活酶 天然四环素间有交叉耐药性，与半合成四环素间无交叉耐药性 * 当前第6页\共有38页\编于星期四\16点 * 体内过程 1.两性物质，在酸性环境中稳定且抗菌力强，用盐酸盐； 2.口服易吸收但不完全，吸收率60-80%； 3. 与含有钙、镁、铝、铁等离子的药物或食物同服，四环素与其结合而影响吸收； 4.空腹时吸收较好，饭后服药，血液浓度比空腹减少50%；铁剂或抗酸药使其吸收率下降40-90%，同服用两药时，应间隔3h； 5.口服吸收有最高限度，药量超过0.5g，血浓不再随剂量增加而增高，多者随粪便排出； * 当前第7页\共有38页\编于星期四\16点 * 6.分布广泛，脑脊液浓度低，仅为血浓度10%-25%，脑膜炎时必须静滴以提高血浓度（25-50%血浓）易渗入胸腹腔，能沉积在骨髓、牙齿及釉质中； 7.乳汁浓度可达血浓度的60%，有肝肠循环； 8.部分肝代谢，部分原型肾排，55%尿路排泄，胆汁浓度高 体内过程 * 当前第8页\共有38页\编于星期四\16点 * 临床应用 立克次体病（斑疹伤寒、 Q热和恙虫病） 支原体感染（肺炎、泌尿生殖系统等） 衣原体感染（鹦鹉热、沙眼、性病性淋巴肉芽肿等） 某些螺旋体感染（回归热等） 鼠疫、霍乱、布鲁菌病 幽门螺杆菌感染的消化性溃疡 肉芽肿鞘杆菌引起的腹股沟肉芽肿 牙龈卟啉单胞菌引起的牙周炎 首选：多西环素 非细菌性感染 * 当前第9页\共有38页\编于星期四\16点 * 不良反应 ●局部刺激作用：口服可引起恶心、呕吐、腹泻等症 状；肌内注射刺激性大，禁用；静滴易引起静脉炎。●二重感染：婴儿、老人、体弱者、合用糖皮质激素或抗  肿瘤药的病人，使用四环素时易发生。 真菌感染：多由白假丝酵母菌引起，表现为鹅口疮、肠 炎；应立即停药并同时进行抗真菌治疗。 伪膜性肠炎：由四环素耐药的难辨梭菌感染所致表现为剧烈的腹泻、发热、肠壁坏死、体液渗出甚至休克死亡；立即停药并口服万古霉素类或甲硝唑 * 当前第10页\共有38页\编于星期四\16点 * * 当前第11页\共有38页\编于星期四\16点 * ●对骨骼和牙齿生长的影响 四环素类药物与新形成的骨骼和牙齿中沉积的钙离子结合，造成恒齿永久性棕色色素沉着，牙釉质发育不全；儿童服用四环素无论疗程长短可使牙齿黄染，剂量越大，越显著;对乳齿危害最大的时期为妊娠中期到出生后4-6个月;8岁前的儿童其牙齿仍易受四环素类药物的影响。抑制胎儿、婴儿骨骼发育; 孕妇、哺乳期妇女、 8岁以下儿童禁用 四环素牙 不良反应 * 当