计算机辅助药物分子设计.ppt

第三十一页，共五十四页，2022年，8月28日 第三十二页，共五十四页，2022年，8月28日 第三十三页，共五十四页，2022年，8月28日 第三十四页，共五十四页，2022年，8月28日 第三十五页，共五十四页，2022年，8月28日 第三十六页，共五十四页，2022年，8月28日 第三十七页，共五十四页，2022年，8月28日 类药5规则 类药五原则，是辉瑞公司资深药物化学家Christopher A. Lipinski在1997年提出的筛选类药分子的五条基本法则，符合Lipinski规则的化合物会有更好的药代动力学性质，在生物体内代谢过程中会有更高的生物利用度，因而也更有可能成为口服药物。类药五原则（rule of five）也称为Lipinski规则，其内容如下：一个小分子药物中要具备以下性质 　　1.分子量小于500； 　　2.氢键给体数目小于5； 3.氢键受体数目小于10； 4.脂水分配系数小于5； 　　5.可旋转键的数量不超过10个。 第三十八页，共五十四页，2022年，8月28日 类药5规则 在长期的实践过程中，药物化学家们对Lipinski规则作出简化，形成“四规则”和“三规则”，但是四规则和三规则有时仍然被称作“五规则”，这里的五指的是各条规则的判别值均为5或500。简化后的四规则去掉了关于可旋转键的数量限制；三规则进一步去掉了对氢键受体数量的限制。这是根据口服药物总结出的经验型规律，是小分子药物设计的有效指导原则。 第三十九页，共五十四页，2022年，8月28日 第一页，共五十四页，2022年，8月28日 药物：是人类用来预防、治疗、诊断疾病，或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的化学品。 新药需求：对生活水平要求提高；对新疾病（HIV、SARS、H1N1）的诊断与治疗；耐药性。 药物的设计与研发：成为一门新的学科。 第二页，共五十四页，2022年，8月28日 我国制药业目前状况：以仿制为主，自己创制的新药仅占2％-3％。 药物研发的时间和费用：一种新药，花费10~12年，耗资10亿美元。 计算机辅助药物设计：发展新的理论计算方法，从传统偶然发现到计算机辅助设计。 第三页，共五十四页，2022年，8月28日 第四页，共五十四页，2022年，8月28日 新药研究的三个重要阶段 先导( 导向) 化合物( Lead compound) 的发现; 先导化合物的优化研究; 临床与开发研究。 第五页，共五十四页，2022年，8月28日 第六页，共五十四页，2022年，8月28日 第七页，共五十四页，2022年，8月28日 新药物研究的主要途径 天然产物的获得( 先导药物主要来源) ; 现有药物的开发( 包括部分结构改造) ; 生理学机理研究( 包括代谢研究) ; 90年代诞生了组合化学( Combinatorial Chemistry ) ； 偶然发现与随机筛选 药物合理设计与高通量筛选( Mass Screening or High Throughput Screening ) 第八页，共五十四页，2022年，8月28日 第九页，共五十四页，2022年，8月28日 青霉素的发现 1928年的一天，弗莱明和往常一样，一到实验室，便观察培养皿里的葡萄球菌的生长情况。突然，他发现一个培养皿里生长了一团青绿色的霉。 　他注意到，青霉周围呈现出一片清澈。弗莱明立刻意识到，这是葡萄球菌被杀死的迹象。 　为了证实自己的判断，弗莱明用吸管从培养皿中吸取了一滴溶液，涂在干净的玻璃上，然后放在高倍显微镜下观察。结果，溶液里一个葡萄球菌也没有。 　发现，青霉所分泌的物质，对白喉菌、炭疽菌等，都有强效的杀菌效果。 第十页，共五十四页，2022年，8月28日 第十一页，共五十四页，2022年，8月28日 计算机辅助药物设计 传统药物设计具有很大的盲目性，一般平均要筛选10000种化合物以上才能得到一种新药，因此开发效率很低。 随着计算机技术及计算化学、分子生物学和药物化学的发展，药物设计进入了理性阶段，它是依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对潜在的药物设计靶点，并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特征，利用计算化学和分子模拟方法设计出合理的药物分子。 第十二页，共五十四页，2022年，8月28日 第十三页，共五十四页，2022年，8月28日 第十四页，共五十四页，2022年，8月28日 第十五页，共五十四页，2022年，8月28日 第十六页，共五十四页，2022年，8月28日 第十七页，共五十四页，2022年，8月28日 白血病 青光眼 第十八页，共五十四页，2022年，8月28日 第十九页，共五十四页，2022年，8月28日