最新苯基丙酮还原氨化和拆分技术工艺.doc

一：还原胺化反应的定义： 又称鲍奇还原（Borch reduction，区别于伯奇Birch还原反应），是一种简便的把醛酮转换成胺的方法。将羰基跟胺反应生成亚胺（席夫碱），然后用硼氢化钠或者氰基硼氢化钠还原成胺。反应应在弱酸条件下进行，因为弱酸条件一方面使羰基质子化增强了亲电性促进了反应，另一方面也避免了胺过度质子化造成亲核性下降的发生。用氰代硼氢化钠比硼氢化钠要好，因为氰基的吸电诱导效应削弱了硼氢键的活性，使得氰代硼氢化钠只能选择性地还原西弗碱而不会还原醛、酮的羰基，从而避免了副反应的发生。还原胺化是氨与醛或酮缩合以形成亚胺的过程，其随后还原成胺。利用还原胺化从1-苯基-2-丙酮和氨生产苯丙胺。 氨与醛和酮反应形成称为亚胺的化合物（与消除水的缩合反应）。第一步是亲核加成羰基，随后快速质子转移。所得产物，一种有时称为甲醇胺的hemiaminal通常是不稳定的，不能分离。发生第二反应，其中水从hemiaminal中除去并形成亚胺。 胺随后的还原胺通常通过用氢气和合适的氢化催化剂处理或用铝 - 汞汞齐或通过氰基硼氢化钠处理来完成。 二：苯基丙酮铝汞齐还原氨化工艺： 混合物40g（0.3摩尔）苯基-2-丙酮，200毫升乙醇，200毫升50％甲胺，40克。（1.5摩尔）铝砂和0.3克。（0.001摩尔）氯化汞（HgCl 2）在剧烈搅拌下加热直到发生反应，之后立即停止加热。如果反应过于剧烈，则进行冷却。当反应的暴力减弱时，将混合物在剧烈搅拌下回流1小时，真空浓缩至200ml，倒入冰水中，用12g碱化。氢氧化钾（KOH），并用乙醚萃取。将萃取物用2％HCl（压力）振荡，所得水层碱化（例如用50％氢氧化钠），然后用15ml乙醚萃取。将有机层用Na2SO4（硫酸钠; KOH可能是更好的选择）干燥，蒸发乙醚并将残余物真空蒸馏。产量：12.5g。 三：DL型甲基苯丙胺的两种异构体的介绍： 还原胺化反应结束，后处理后我们得到的是外消体DL型甲基苯丙胺。而还原胺化得到的DL型甲基苯丙胺药效则要差很多，药效的差异是因为一个叫做“手性”的化学现象，而与纯度无关。正如人的左右手是各自的镜像一样，虽然外形一样，但其实是相反的，两种有机化合物也能以相互的镜像形式存在。由于甲基苯丙胺有一个手性中心，它有两种不同的称为“对映异构体”的镜像形式，也就是D型与L型，其中D型与L型各占一半。（按取代基的先后顺序来分是R型和S型，按与平面偏振光的作用来分是D型和L型， L是左旋，用-标识，D为右旋，用+标识，一般使用D型作为拆分剂）。因为平面的苯基丙酮—亚甲胺没有手性，因而氢加成在平面亚胺键两侧发生的几率是相同的。对映异构体一般有着完全不同的生物效应，虽然它们看上去是一样的，在分子含量、结构以及外观上并没有区别，可以说完全一样，只是在紫外线的照射下，反射回来的光偏向不一样，往左偏的是“L型甲基苯丙胺”，往右偏的是“D型甲基苯丙胺”。但它们的作用形式并不总是一样的，主要在药效上不同。其中D型甲基苯丙胺有典型的兴奋作用，而L型甲基苯丙胺的兴奋作用很弱，D型甲基苯丙胺对人体大脑中枢神经的兴奋作用是L型甲基苯丙胺的20倍。而甲基苯丙胺的对映异构体之间相互转化不是很容易，因为它手性中心上没有酸性氢。 DL型甲基苯丙胺的两种异构体，不经过专业的拆分是分不开的，而且这两种异构体中，用途广，作用好的是右旋甲基苯丙胺，左旋甲基苯丙胺用途不大，简单的说就是100％纯的外消体也只含有50％的纯度D型异构体。D-甲基苯丙胺盐酸盐最大特点就是半衰期长，体内药效作用时间可以达10小时以上。如果想得到纯的D型甲基苯丙胺，必须要使用某种方法来分离或“拆分”同分异形体，而原料苯基丙酮是非手性的且还原过程也是非立体特异性的。所以结晶（用手性基团衍生化，然后再用物理分离）或手性色谱法都是可能的选择。而结晶法相对简单，产量也高，拆分剂还可以回收，因此是个很环保的选择。我们就选用此种方法拆分。在结晶工艺中，手性酸（如D-酒石酸，L-酒石酸，D-二苯甲酰基酒石酸，L-二苯甲酰基酒石酸等）与待拆分化合物反应形成非对映异构体晶体或络合物，因而它们可以被分离开来。与对映异构体不同，非对映异构体之间有着显著的物理性质上的区别，因而我们可以通过不同异构体溶解度不同的方法来进行物理分离。我们这里选择手型酸D-酒石酸作为拆分剂。 四：酒石酸系列拆分剂的介绍： 酒石酸存在三种立体异构体：右旋酒石酸、左旋酒石酸和内消旋酒石酸。其中内消旋体不存在于自然界中，可由化学合成。等量右旋体和左旋体的混合物的旋光性相互抵消，称为外消旋酒石酸。各种酒石酸都是易溶于水的无色结晶，而酒石酸只有两种可以用来拆分，即D型酒石酸和L型酒石酸。用D-酒石酸作为拆分剂来拆分甲基苯丙胺消旋体，通常是得到两种对映体，一个固体结晶体，也就是L型左旋盐，一个是在液体中