临床药理学 第4章治疗药物监测与个体化给药（高明奇）.ppt

中国医科大学药学院临床药理教研室 高明奇 学习目标 能正确说出TDM的概念、血药浓度与药效的关系，正确说出治疗窗与目标浓度的异同。 运用所学公式计算肾功能不全患者的给药间隔，正确率达100%。 理解TDM的指征及TDM的临床意义，并能举例说明，正确率达80%。 初步学会综合分析TDM的结果，并能提出个体化给药的初步方案。 临床用药面临的问题 传统治疗方法如参照说明书上推荐的平均剂量给药，结果是仅一些患者得到有效的治疗，另一些则未能达到预期的疗效 ，而有一些甚至出现毒性反应。显然不同的患者对药物剂量的需求是不同的。 这一不同源自于下列多种因素： ①个体差异（性别、年龄、遗传学等）。 ②药物剂型、给药途径和生物利用度。 ③疾病状况。 ④合并用药引起的药物相互作用等。 临床用药面临的问题 只有针对每个病人的具体情况制定出个体化的给药方案，才可能使药物治疗安全、有效. 在没有治疗药物监测技术（TDM）以前，很难做到个体化给药。因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客观指标，也就无从找出是哪些上述因素在起作用。 （一）概念：治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring, TDM)是应用现代先进的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，在药代动力学原理的指导下，设计或调整给药方案、从而进行药物治疗的指导和评价。因此，又称之为临床药代动力学监测（Clinical Pharmacokinetic Monitoring, CPM）。 治疗药物监测（TDM） 药效与血药浓度相关性强于与每日剂量的相关性 举例： 如保泰松的抗炎有效剂量在兔与人分别为300mg/kg及10mg/kg，相差几十倍，但有效血药浓度都在10?20?g/ml之间。而剂量与血药浓度之间的相关性较差。 （二）有效血药浓度范围 有效血药浓度范围（therapeutic range）通常是指最低有效浓度（minimum effect concentration, MEC）与最低中毒浓度（minimum toxic concentration, MTC）之间的血药浓度范围，又称治疗窗。 临床上常将以此作为个体化给药的目标值，并作为调整血药浓度和设计给药方案的基本依据。 注意，有效血药浓度范围是一个统计学结论，并不适用于每个人的具体情况。 （二）有效血药浓度范围 有效血药浓度范围并不适用于每个人的具体情况。 有效血药浓度范围 一些药物的安全有效血清药物浓度范围 第二节 TDM的临床指征 1.治疗指数低、安全范围窄的药物 治疗指数是衡量药物安全性的指标，常用半数致死量（LD50）和半数有效量（ED50)的比值来表示。 治疗指数低的药物就是其有效血药浓度范围较窄，治疗量与中毒量十分接近，易产生不良反应和中毒，故应进行治疗药物监测。 如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、氨茶碱、氨基苷类抗生素、抗癫痫药、甲氨喋呤等。 地高辛的有效浓度范围：0.5～2.0ng/ml，但是超过2.4ng/mL则可出现中毒症状。 2.治疗作用与毒性反应难以区别 地高辛对室上性心律失常有治疗作用，但它也可以引起室上性心律失常的毒性反应。TDM有助于区分该心律失常是由于用药剂量不足或用药过量所致。 苯妥英钠中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别，应进行TDM。 3.体内消除按非线性药动学进行的药物 3.体内消除按非线性药动学进行的药物 4.患有肝、肾、心脏等疾病的患者 第三节 TDM的临床意义及个体化给药 1.指导临床合理用药（如对治疗指数低、安全范围窄的药物） 实例1. 3位老年冠心病心衰患者，年龄为65岁、68岁和68岁；肝肾功能均正常。均长期口服地高辛维持量0.125mg,每日一次。达稳态后分别于0.5、1、2、3、6、8、12及24h取血样，用荧光偏振光免疫分析技术测定血清地高辛浓度，采用药动学程序包，实现药动学参数的计算及给药方案的设计。 1.指导临床合理用药 2.药物过量的诊断 实例2. 患者，男，16岁，40kg。4月前首次出现癫痫大发作，服苯妥英钠0.3g/d。近1周出现精神萎靡，纳差，头晕，入院查苯妥英钠52.78 ?g/ml(有效浓度范围10?20 ?g/ml),停药5天后再查血药浓度降至39.08 ?g/ml.此时患者精神明显好转，能对话。出院后改服苯妥英钠0.2g/d,1月后复诊，患者精神良好，无发作，查血药浓度为15.25 ?g/ml 。 3.确定合理的给药间隔 实例3. 患者，男，49岁，肾功能不全，其肌酐清除率为40ml/min, 正常人肌酐清除率为100ml/min. 对正常人，庆大霉素160mg,每8h给药一次，问应如何合理用药？ （1）剂量不变，给药间隔延长 R＝患者与正常人