USP美国药典-NF 1503 合成多肽类药物质量属性.docx

打印日期：2022年8月30日星期二，上午10：01：32

作者：AlbertZhao

状态：官方发表日期2022年8月30日

官方日期：起始于2021年8月1日

文件类型：一般章节

文档编号：GUID-36322BA3-3F12-4A80-9020-156D7EEBFB89_2_en-US

DOI:/10.31003/USPNF_M12935_02_01

DOIRef:r9xxs

?2022USPC

添加以下内容：

▲〈1503〉合成肽类原料药的质量属性

介绍

肽的定义

制造方法

原材料

肽一般特点和规格

颜色和外观

标识

生物测定

测定和肽类组成

杂质

微生物学污染

细菌的内毒素

特定的试验

介绍

自从100多年前，肽的总体结构被阐明，它们具有明显的疗效、功能多样性、高度特异性和普遍缺乏毒性，使其作为候选药物在行业内备受青睐。然而在早期使用的“传统溶液多肽合成”或“液相多肽合成”策略（LPPS）研发多肽药物过程中，存在生产成本高、半衰期过短、缺乏灵敏和准确的纯化中间体、制造工艺复杂等缺陷。

固相肽合成法（SPPS）的引入是肽类药物研究的关键因素，使生产序列超过20个氨基酸的肽成为可能。此外，近年来，新的配方和偶联策略优化了肽类药物的给药途径，并提供更长的半衰期，这都增加了患者的依从性。这些研究的成果的出现让更多的肽类药物被批准，并得到更多的临床开发。尽管这些研究得到了成功，或者正是因为这些成功，更为复杂的分子进入开发阶段，而肽药物生产过程中存在的固有挑战仍旧存在。

由于合成肽不容易被归类为小分子或生物制品，它们被特定的排除在许多指导文件之外。因此，本章概述了合成治疗肽的现状和质量属性，特别强调药物物质杂质和相关因素，包括1)制造方法、2)原材料、3)肽一般特点和规格、4)分析和肽含量、5)杂质、6)微生物污染、7)细菌内毒素和8)特性测试。

药品质量属性和重组DNA技术，也可用于制造多肽类药物，不包括在本章中。

肽的定义

肽是由两个或多个氨基酸由酰胺键共价连接的短链。它们可以用rDNA法、生物来源法或者化学合成法获得。由于在区分蛋白质和多肽的标准上没有明确的科学共识，包括同样大小的一条或多条氨基酸链成为蛋白质等情况如何解释，FDA在其关于“生物制品”术语定义的最终规则中(联邦公报85:10057;2020年2月21日)，规定根据大小(即氨基酸的数量)区分蛋白质和多肽。

根据FDA的规则表述，“蛋白质是任何大于40个氨基酸，具有特定序列的氨基酸聚合物”，当氨基酸聚合物中的两个或多个氨基酸链以自然界中发生的方式相互结合时，在这种情况下，氨基酸聚合物的大小将取决于这些链中氨基酸的总数，并且不受连续序列中氨基酸的数量的限制”（21CFR600.3(h)(6)）。根据美国FDA定义：“肽”是由40个或更少的氨基酸组成的任何聚合物。除非某种肽被定义为“生物制品”（例如，一种肽疫苗），一般来说这种多肽不被认定为是一种“生物制品”，如果一种肽符合药物的定义它将作为药品受到联邦食品、药品和化妆品法案的监管（FD&C法案）进行监管。本章中描述的概念和方法一般适用于化学合成的多肽。

制造方法

现在肽链构建已经研发出了许多化学和非化学制造方法。策略的选择很大程度上取决于所需要的肽的大小和特性。LPPS法是传统的多肽合成方法，通常被用于制造小肽；而SPPS法是成为制造大尺寸肽的首选。混合SPPS/LPPS技术也可用于制造大尺寸肽和肽偶联物。

LPPS和SPPS法的差异尤其重要，不同的方法会导致原料药杂质含量不同。使用LPPS法过程中，潜在的杂质可以根据反应方案进行预测，并且通常可以对每个反应步骤进行单独的识别和控制。通常，与肽相关的杂质在LPPS法中更容易控制，因为它们与靶向肽不太相似，而且可以通过中间纯化将杂质积累将至最低。

在SPPS法过程中，肽链组装在固体载体上，这样每个步骤都可以用滤网把过量的试剂和氨基酸衍生物从树脂结合的肽上过滤掉。因此，非肽相关的问题，通常对产品质量不会有特别严重的影响。然而，所有在偶联和脱保护过程中与树脂结合产生的杂质（即肽相关杂质）会被保留，产生的杂质与目标肽非常相似。

尽管如此，无论选择何种合成策略，生产高纯化的多肽都是一个复杂的过程，需要稳健的控制策略和良好的生产规范（GMP）。质量第一的理念应该建立在生产过程的每一步中，只有设计良好的质量理设计策略（QbD）才能保证生产获得成功。

原材料

起始物料（SM）的选择、杂质表征、控制策略、供应商资格审核和监管验收，是开发任何合成肽制造的工艺策略中不可或缺的组成部分。术语“原材料”是指肽类药物生产的起始物料(SM)、溶剂和试剂。

“起始物料”是一种原料、中间体或活性药物成分，作为重要的结构片段，注释见国