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IL-6受体及其受体抗体在Graves眼病中的作用研究进展2023

摘要

Graves眼病(Graves'orbitopathy,GO)是Graves病(Graves'disease,GD)的主要甲状腺外表现。中度至重度GO是治疗的主要挑战，因其通常对现有的药物治疗反应不完全。糖皮质激素是中重度活动性GO的一线治疗方案，但有不少GO患者存在糖皮质激素治疗抵抗。研究已表明，白细胞介素(IL)-6受体参与了GO的发展。作为一种直接针对IL-6的重组人源化单克隆抗体，托珠单抗在临床研究中被证实对中到重度糖皮质激素抵抗的GO患者确有疗效,这表明靶向阻断IL-6受体的药物未来可

能在GO治疗中占有一席之地。

【关键词】Graves眼病；白细胞介素-6;白细胞介素-6受体；托珠单抗

前言

Graves眼病(Graves'orbitopathy,GO),也称甲状腺相关性眼病

(thyroidassociatedophthalmopathy,TAO),是甲状腺相关的自身免疫性疾病，通常与Graves病相关，临床表现有眼球疼痛、异物感、结膜充血，以及复视、视力减退等。糖皮质激素是GO的一线治疗方案，但

仍有部分患者糖皮质激素治疗效果不佳[1]。进一步探索GO的发病机制，

将为糖皮质激素治疗效果不佳的患者提供新的治疗方案。目前许多研究表明，白细胞介素-6(IL-6)受体(IL-6R)可能参与了GO的发生与发展，

靶向IL-6受体的重组人源化单克隆抗体托珠单抗(tocilizumab,TCZ)

对GO具有一定的疗效。因此，进一步认识和探讨IL-6及其受体在GO中

的作用及其机制，可能为GO治疗寻找新的靶点。

01IL-6和IL-6R

IL-6对免疫系统和非免疫系统的细胞有广泛的影响。作为一种促炎因子IL-6可促进T细胞群扩张和激活、B细胞分化、急性期反应调节[2]。IL-6是一种由184个氨基酸组成的四螺旋蛋白质，其cDNA于1986年被克隆。IL-6属于一个大的细胞因子家族，它们都具有4个螺旋蛋白拓扑结构。IL-6R是一种具有免疫球蛋白折叠(Ig-fold)的蛋白,IL-6与IL-6R结合形成的复合物与蛋白gp130结合，诱导其二聚化，通过JAK-STAT途径启动细胞内信号传导，其中受体相关的JAKs(即JAK1、JAK2、和

TYK2)激活潜在的转录子STAT1、STAT3和(在较小程度上)STAT5。

为了激活经典的JAK-STAT通路,磷酸酯酶SHP-2被招募到酪氨酸磷酸化

的gp130,被JAK1磷酸化并介导Ras-Raf-MAPK通路的激活[3]。

几乎所有的基质细胞和免疫系统细胞都会产生IL-6,IL-1β和肿瘤坏死因子是其表达的主要激活因子。如Toll样受体、前列腺素、脂肪因子、

应激反应和其他细胞因子等其他途径，也可以促进IL-6的合成。研究表明，

Graves病和GO患者的IL-6和可溶性IL-6R(sIL-6R)升高[2,4],在

这些患者的皮下脂肪中可以检测到IL-6蛋白[5]。

参与识别IL-6型细胞因子的受体可划分为非信号转导α受体和信号转导受体。经典的IL-6R信号通路是通过膜结合的IL-6R复合物介导的活动，并且仅限于同时表达IL-6Ra和gp130的细胞。相比之下，IL-6反式信号表示IL-6与可溶性IL-6Rα(sIL-6R)结合的过程，该过程维持IL-6的循环半衰期并增加其生物利用率。sIL-6R与IL-12p40和EB病毒诱导的基因3原白(EBI3)具有相同的序列，一旦与IL-6结合，就类似于异二聚体细胞因子，与IL-12相关的细胞因子相似。并且，IL-6/sIL-6R复合物能够直接结合并激活膜结合的gp130,以促进正常情况下不会对IL-6产生反应的细胞类型中的IL-6信号。因此,反式信号有助于扩大IL-6的靶细胞库，

并被认为是IL-6参与多种慢性疾病和癌症的主要机制[3,6]。

02IL-6R在GO中的作用

GO是一种自身免疫性疾病，与自身抗原的异常表达、淋巴细胞的浸润、循环纤维细胞的迁移密切相关[7],从而介导新发脂肪生成、透明质酸分泌过多、肌成纤维细胞分化，最终组织纤维化。其发病机制仍不完全清楚，可能因T细胞、B细胞和眼眶纤维母细胞之间的相互作用导致眼眶炎症的激活和持续以及散瞳组织的重塑。目前认为，甲状腺刺激激素受体

(TSHR)/胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)的相