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抑郁障碍的神经生物学:单胺递质不足 * 5-HT NE DA Stahl's Essential Psychopharmacology, 3rd Edition, 2008 当前第45页\共有85页\编于星期日\14点 神经递质基础 A B C D 神经递质：是神经系统中传递信息的化学物质，是神经元之间联系的介导物质 受体 神经信号传递的重要环节 药物作用的重要靶点 A：神经递质合成 B：神经递质释放 C：神经递质与受体结合 D：神经信号传导 当前第46页\共有85页\编于星期日\14点 左图为突触的典型结构 单胺类神经递质由突触前膜释放后立即与相应的突触后膜受体结合，完成信号传导。而后主要通过主要通过2种途径灭活：1 经过单胺氧化酶代谢灭活；2 是再摄取回收，即通过突触前载体的作用将突触间隙中多余的神经递质回收至突触前神经元并贮存于囊泡； 神经递质基础 当前第47页\共有85页\编于星期日\14点 从神经递质基础看抗抑郁的机理 各位对神经递质的基本概念和特性是否有了初步的认识？ 如果答案为否，请再回顾前几张幻灯片； 如果答案为是，我想下面几个问题应该难不倒各位 单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）抗抑郁的作用机制是？ SSRI类（选择性五羟色胺再摄取抑制剂）抗抑郁的作用机制是？ SNRIs（ 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）抗抑郁的作用机制是？ 当前第48页\共有85页\编于星期日\14点 单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）抗抑郁的作用机制是：抑制单胺氧化酶，减少突触间隙单胺类神经递质的代谢失活，从而提高突触间隙单胺类神经递质的浓度； SSRI类（选择性五羟色胺再摄取抑制剂）抗抑郁的作用机制是：选择性抑制五羟色胺的再摄取回收，从而提高突触间隙五羟色胺的浓度； SNRIs（ 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）抗抑郁的作用机制是：选择性抑制五羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取回收，从而提高突触间隙五羟色胺和去甲肾上腺素的浓度； 从神经递质基础看抗抑郁的机理 当前第49页\共有85页\编于星期日\14点 从神经递质基础如何看舒肝的作用机制 当前第50页\共有85页\编于星期日\14点 贯叶金丝桃+刺五加=舒肝解郁胶囊 当前第51页\共有85页\编于星期日\14点 从贯叶金丝桃看舒肝的作用机制 2006版本中国抑郁障碍防治指南中的对贯叶金丝桃的描述： 贯叶连翘植物提取物对5HT、NE、DA再摄取均有明显的抑制作用，并具有相似的效价，这在已知的抗抑郁药物中很少见 适用于轻、中度的抑郁症 WHY？ 当前第52页\共有85页\编于星期日\14点 上文我们提到的单胺类神经递质再摄取回收需要依赖特定载体通过再摄取泵来完成。 整个再摄取回突触前膜的动力是突触前膜的内外的钠离子浓度梯度，内外钠离子浓度差越大， 则动力越大，再摄取越容易完成。 当前第53页\共有85页\编于星期日\14点 作用机制——贯叶金丝桃 St. John’s Wort and its Active Principles in Depression and Anxiety Müller WE. 2005 激活瞬时受体电位通道（TRP） 升高胞内Na+浓度，降低了内外的Na+浓度差 降低转运体的驱动力 广谱再摄取抑制 瞬时受体电位通道 突触囊泡 H+ DA E CL- NE 5-HT GABA Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ G protein AC N C Na+/CL-递质 转运体 这就是贯叶金丝桃对对5HT、NE、DA再摄取均有明显的抑制作用， 并具有相似的效价的原因。 当前第54页\共有85页\编于星期日\14点 作用机制——刺五加 上文我们提到的神经递质是在突触的囊泡内存储的，释放到突触间隙需要经历停泊、融合、释放的过程 当前第55页\共有85页\编于星期日\14点 通过影响可溶性NSF附着蛋白及其受体，促进囊泡转运、停泊、融合、释放，增加突触间隙神经递质水平 1.Nishibe S, et al. Chem Pharmaceutical Bull 1990;38:1763–1765 2.Fujikawa T, et al. Phytother Res 2002;16:474–478 3.Rhim YT, et al. J Ethnopharmacol 2007;114:38–43 突触囊泡 H+ DA E NE 5-HT GABA G protein AC 可溶性NSF附 着蛋白及受体 Ca2+ Ca2+通道 刺五加 作用机制——刺五加 当前第56页\共有85页\编于星期日\14点 广谱的再摄取抑制+神经递质释放的促进 =突触间隙多种神经递质浓度的提高 当前第57页\共有85页\编于星期日\14点 DA GABA 5-HT GLU 5-HT 5