肿瘤的侵袭与转移.pptx

肿瘤防治：早发觉！早诊断！早治疗！;一、肿瘤生长生物学 （一）肿瘤生长动力学 （二）肿瘤血管形成 （三）肿瘤演进与异质化 二、恶性肿瘤浸润和转移机制 （一）局部浸润过程 （二）转移步骤 （三）肿瘤侵袭与转移机制;肿瘤侵袭与转移; 一、肿瘤生长生物学 1. 肿瘤是转化细胞单克隆增生成果。 2.恶性肿瘤自然史： 特定靶细胞转化→转化细胞生长→局部浸润→远处转移 3.问题解答最后将是从肿瘤转移分子机制中寻找。瘤细胞侵袭转移过程是瘤细胞与宿主细胞之间互相作用动态连续过程，这个过程是复杂、多步骤。;肿瘤侵袭与转移;（二）肿瘤血管形成 诱导肿瘤血管生产能力是恶性肿瘤能生长、浸 润与转移前提之一。 新生血管对肿瘤生长具有双重意义：一是取得营 养和氧供应，二是新生血管内皮细胞分泌多肽生 长因子（如胰岛素样生长因子和PDGF等），刺激肿 瘤细胞生长。;（三）肿瘤演进与异质化 1.肿瘤演进（progression )：恶性肿瘤在生长过程中变 得越来越富有侵袭性和取得更大恶性潜能现象，包 括生长加快、浸润周围组织和远处转移等。 2.肿瘤异质化(heterogeneity )：指由一种克隆起源肿 瘤细胞群在生长过程中形成在侵袭力、生长速度、对 激素反应、反抗癌药品敏感性等方面有所不一样 亚克隆过程。 肿瘤异质化是演进基础！;二、恶性肿瘤浸润和转移机制 （一）局部浸润过程 第一步：肿瘤细胞之间粘附力削弱:cadherin ↓、Fn↓ →细胞间连接↓； 第二步：肿瘤细胞与基底膜和细胞外基质粘附力增强： Ln受体 ↑, Fn受体 ↑； 第三步：肿瘤细胞降解基底膜与细胞外基质， Cathepsin- D, u-PA溶解 Ln、Fn ； 第四步：肿瘤细胞移出：阿米巴运动→游出 。;局部浸润机制示意图 ;（二）转移步骤 ①肿瘤细胞同质型粘附减少，从原发灶脱离； ②肿瘤细胞与细胞外基质（ECM）发生异质型粘附增加； ③ECM降解；肿瘤细胞与ECM中大分子作用，分泌蛋白降解酶类降解ECM成份，形成肿瘤细胞移动通道，并以此为诱导血管生成基础； ④肿瘤细胞运动性增强在粘附降解过程中移动，穿透ECM，并穿透血管壁基底膜进入循环； ⑤在循环中运行逃避免疫系统识别与??坏； ⑥达到继发部位后，在有新生血管形成前提下增殖，形成转移灶。 ;转移机制示意图 ;（三）肿瘤侵袭与转移机制 1.瘤细胞同质型粘附下降 同质型（homotypic）粘附：是指同种细胞间粘附，主要由存在于细胞表面粘附分子（cell adhesion molecule CAM）所介导。 同质型粘附下降，促进肿瘤细胞从瘤体上脱落，因此CAM在肿瘤浸润和转移中起主要作用。 ;（1）钙粘蛋白（Cadherin） 钙粘蛋白是钙依赖性跨膜糖蛋白，是一组依赖细胞外Ca2+CAM，介导Ca2+依赖性细胞间粘附，通过同类或同分子亲和反应相结合。钙粘蛋白参与建立和维持细胞间连接，也许是最主要形成细胞间联系细胞粘附因子之一。 已克隆了4种钙粘蛋白，一级构造相同，由723-748个氨基酸组成，每个钙粘蛋白分子包括一种信号肽，一种含三个反复构造细胞外区，一种跨膜锚定作用高疏水区，尚有一种较长胞内尾部。不一样组织不一样种族之间钙粘蛋白同源性为50%-60%。; 根据基因克隆免疫学特性及分布组织不一样，将钙粘蛋白家族分为三个亚类: ①E-Cad：见于成熟上皮细胞; ②N-Cad：成熟神经组织及肌肉组织; ③P-Cad：起初在胎盘及上皮基底层发觉，后来发觉发育过程中在其他组织也有短暂体现。 近来又发觉新亚类，如内皮细胞钙粘蛋白和桥连粘附蛋白（desmoglein），以及V-Cad，M-Cad，B-Cad，R-Cad，T-Cad等。; 钙粘蛋白选择性地与同种分子亲和性结合，这种粘附反应是利用其细胞外构造中“组-丙-颉”（HAV）序列来识别和介导，钙粘蛋白功能依赖于胞浆内构造与细胞骨架元件之间作用。但这种作用是间接与三种胞浆连锁蛋白（catenin）α、β、γ结合，这些分子与钙粘蛋白一起位于细胞粘附小带(zonule adherin)上，参与连接形成与稳定。 钙粘蛋白也是主要形态分子，E-Cad作用于形成完整上皮层，P-Cad则在基底层起作用，这些钙粘蛋白存在对于保持上皮和内皮构造很主要，其体现变化将造成细胞-细胞间正常连接完整性丧失。 ; 目前以为与肿瘤浸润、转移关系最密切是E-Cad。许多研究证明E-Cad与肿瘤浸润、转移呈负有关，也许由于E-Cad能促进瘤细胞同质型粘附不易使瘤细胞从瘤体上脱落。 体外试验表白，有E-Cad体现肿瘤细胞株无浸润性，而浸润型表型肿瘤细胞株则无E-Cad体现。E-Cad体现与肿瘤细胞分化之间有密切关系，