疾病产生的分子基础.ppt

（3）抑癌基因产物对原癌基因的调控 （4）外源信号对原癌基因表达的影响 * 第六十二页，共九十七页，2022年，8月28日 * 第六十三页，共九十七页，2022年，8月28日 三、抑癌基因 抑癌基因(tumor suppressor gene ) /隐性癌基因：是一种抑制细胞生长和肿瘤形成的基因。如：Rb抑癌基因、抑癌基因p53 * 第六十四页，共九十七页，2022年，8月28日 抑癌基因的作用：抑制细胞增殖；促进细胞分化；和抑制细胞迁移。 抑癌基因的突变是隐性的。 抑癌基因的产物主要包括： ①转录调节因子：如Rb、p53；②负调控转录因子：如WT；③周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI），如p21；④ ras GTP酶活化蛋白：如NF-1；⑤ DNA修复因子：如BRCA1、BRCA2；⑥磷酸脂酶：如PTEN；⑦细胞粘附分子：如DCC。 抑癌基因 * 第六十五页，共九十七页，2022年，8月28日 抑癌基因与原癌基因在生物学上有以下几点差异： ①在功能上，抑癌基因起负调控作用，而原癌基因起正调控作用； ②在遗传方式上，原癌基因是显性的，而抑癌基因在细胞水平上是隐性的， ③在突变发生的细胞类型上，抑癌基因突变可以发生在体细胞中，也可能发生在生殖细胞中并通过生殖细胞得到遗传。原癌基因突变只发生在体细胞中。 * 第六十六页，共九十七页，2022年，8月28日 * 第六十七页，共九十七页，2022年，8月28日 确定抑癌基因在理论上需要满足的三个基本条件 1、在恶性肿瘤相应的正常组织该基因必须 正常表达。 2、在恶性肿瘤中，该基因有功能失活或结 构改变或表达缺陷。 3、将这种基因的野生型导入基因异常的肿 瘤细胞中，可部分或完全改变其恶性表 现。 * 第六十八页，共九十七页，2022年，8月28日 常见的抑癌基因有Rb基因，p53基因，p16基因等。 其中，Rb基因编码P105Rb转录因子，p53基因编码P53转录因子，p16基因编码一种P16蛋白。 常见的抑癌基因 * 第六十九页，共九十七页，2022年，8月28日 囊性纤维化病(cystic fibrosis, CF) 第三十页，共九十七页，2022年，8月28日 囊 性 纤 维 化 病 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTCR)的基因突变所致，产生缺陷型蛋白，致使使氯离子的转运障碍，黏液在呼吸道黏膜内淤滞，黏膜形成囊性增生，造成呼吸道堵塞；因反复感染，导致患者呼吸衰竭而死亡。 第三十一页，共九十七页，2022年，8月28日 Gene therapy of CF 将重组CFTCR基因cDNA-病毒载体，用涂布鼻腔、或喷雾吸入气管及肺部等方法，转入患者呼吸道上皮细胞中，获得正常CFTCR基因的表达，纠正Cl＋转运缺陷，减少黏液分泌。 第三十二页，共九十七页，2022年，8月28日 (五)细胞间信号异常导致基因表达异常引起疾病 人体各细胞间通过激素、神经递质、旁分泌信号等保持细胞间的联系，调节彼此的代谢。基因表达也受到细胞间信号的调控。 AFP 接受异常的细胞增殖信号成为肝癌发生的重要因素。 粉尘刺激 → 肺支气管上皮、肺泡巨噬细胞 → 分泌TGF-β1→ 成纤维细胞 → 促细胞分裂和ECM 蛋白基因表达 → ECM 增加 → 矽肺发生 第三十三页，共九十七页，2022年，8月28日 （六）细胞内因素导致基因表达异常引起疾病 异常的细胞内信号 高血糖 → DAG↑ → ⊕PKC → ⊕ ACE → AngⅡ ↑ 病原生物基因的体内表达 异常的DNA甲基化 hCG5'转录起始区低甲基化→非滋养层细胞hCG ↑ →受体结合→ ⊕cAMP →Tumor ↑ 第三十四页，共九十七页，2022年，8月28日 第二节 癌基因和抑癌基因 * 第三十五页，共九十七页，2022年，8月28日 一、癌基因 癌基因的分类 病毒癌基因 ：(virus oncogene, v-onc) DNA病毒、RNA病毒（逆转录病毒） 细胞转化基因：(cellular-oncogene, c-onc) * 第三十六页，共九十七页，2022年，8月28日 (一) 逆转录病毒致癌基因 Rous于1911年首先发现鸡肉瘤病毒（后称劳斯肉瘤病毒RSV），研究证明它是一种逆转录病毒，在接种给鸡后诱发肉瘤 1966年，85岁的劳斯获得诺贝尔奖。 * 第三十七页，共九十七页，2022年，8月28日 1、逆转录病毒颗粒结构 * 第三十八页，共九十七页，2022年，8月28日 调节和 启动转录 LTR gag pol env