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急性胰腺炎并发胰腺炎后糖尿病危险因素的研究进展 胰腺炎后糖尿病（post-pancreatitis diabetes mellitus，PPDM）是一种继发于胰腺或胰腺外分泌异常的糖尿病，又分为急性胰腺炎后糖尿病（PPDM-A）和慢性胰腺炎后糖尿病（PPDM-C）。近年来研究发现，这种胰源性糖尿病的患病率长期受到低估［1］。最近一项对新西兰全国人口数据库的统计结果显示，PPDM-A占所有胰源性糖尿病的61%［2］。由于炎症性的破坏，急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）后出现内分泌功能不足的风险较高，在对AP患者的长期随访中发现，有27%的患者在出院后会发生PPDM-A［3］。有研究报道，与健康个体相比AP后发展为糖尿病（diabetes mellitus，DM）的风险要高出2倍（HR=2.15，95%CI?1.92~2.41）［4］。近年来，AP的发病率明显升高，这或许是PPDM-A发病趋势增加的原因之一。PPDM-A还存在预后差，血糖控制不佳等特点，后期发生胰腺导管腺癌的风险也大大增加。与常见的2型糖尿病（T2DM）相比，PPDM-A患者发生胰腺癌的风险要高6.9倍，青年或中年患者的整体预期寿命也明显减少［5,?6］。而另外一项来自英国含31 789人的回顾性队列研究发现，PPDM-A的血糖控制较差，常常发生严重的低血糖事件，发病5年内需要胰岛素治疗的概率更高（4.1%比20.9%）［7］，因此也常常将此类糖尿病称为脆性糖尿病。 与T2DM不同，胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）被认为是AP后新发糖代谢紊乱的主要机制，而应激性高血糖，慢性持续低度炎症，脂质代谢障碍，胰腺组织细胞损伤或坏死，急性复发性胰腺炎等因素被认为是AP患者继发PPDM-A的危险因素，因此本文围绕以上几个方面进行论述。 一、应激性高血糖 在临床急性和危重症疾病病程中，经常在预先无糖尿病病史的个体中出现血糖的异常升高，我们把这种现象称为应激性高血糖。过往常认为这种状态在原发疾病恢复后会自行好转。但近年来有研究发现与糖尿病病程中的高血糖状态相比，应激性高血糖状态有更高的死亡风险，并且心脑血管意外事件发生率更高［8］。发生过应激性高血糖的患者后期发生糖尿病的风险也较高，一项纳入18篇文献包括11 1078 例患者的Meta分析结果显示，急性或危重症患者应激性血糖水平与新发糖尿病的概率成正相关，与正常血糖组相比，严重高血糖组（空腹血糖≥7.0 mmol/L或随机血糖、口服葡萄糖耐量试验2h血糖水平≥11.1 mmol/L）新发糖尿病的发生率明显升高（4%比28%）［9］。在AP中也同样发现，应激性高血糖状态与后期PPDM-A的发生密切相关［10,?11］。一项单中心、纵向队列研究发现AP病程中的血糖水平能预测两年后PPDM-A发生的风险，该研究根据患者两年内糖化血红蛋白（HbA1c）水平的变化轨迹将120名参与者分为三组，其中高升高组（平均HbA1c≥5.8%），在随访24个月结束后均发生PPDM-A，该研究发现患者入院后24h内血糖每升高1 mmol/L，被分为高升高组的概率就增加2.19倍（95%CI?1.13~4.24，P=0.020）［10］。住院高血糖患者发生新发糖尿病的机制之一可能与间歇性高血糖引起的持续性氧化应激有关。高血糖与抗氧化剂和炎症基因中的表观遗传变化（如DNA甲基化和组蛋白二酰化）有关，这加剧了全身炎症反应和IR的发生［12］。有研究证明暴露于间歇性的高血糖（而不是恒定水平）会明显增加氧化应激，导致机体更显著的影响［13］。因此，AP急性病程中的糖代谢失衡和由此导致的恢复期持续性氧化应激不断刺激机体活性氧的过度生成，导致胰岛细胞凋亡，增加个体IR的发生，进而增加后期发生PPDM-A的风险。 二、慢性持续性低度炎症 慢性低度炎症和免疫系统的激活参与T2DM的发病机制，这是一种慢性、亚临床性、非特异性免疫介导的炎症［14］。同样有研究指出促炎细胞因子的循环水平升高和由此导致的慢性低度炎症是AP后糖代谢异常的关键途径［15］，在这之中起重要作用的是IL-6，除了IL-6之外，其他炎症因子也发挥着重要的作用。一项前瞻性、纵向队列研究发现血清中IL-1和IFNγ水平升高，是AP发生糖尿病前期（糖耐量受损）的重要预测因素（OR=1.097，OR=1.094），其中IL-1和IFNγ在体内的水平随着IL-6变化而变化［16］。除此之外，Bharmal等［17］还发现体内的皮质醇浓度会随着IL-6浓度的升高而升高，进而间接发挥调节血糖的作用。已经有研究证实IL-6与AP后患者的慢性高血糖和IR的发生有关［18］，IL-6 通过介导胰岛素受体和胰岛素受体底物的磷酸化受损而导致IR。此外，IL-6 对胰岛素依赖性糖原合