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Ph急性淋巴细胞分析第1页/共35页 前 言 Ph/BCR-ABL阳性ALL是成人ALL中最常见和到目前为止预后最差的亚型。 TKI联合化疗显著改善了该亚型的预后，疗效的改善不仅是TKI的作用，而是包括化疗、SCT、二代TKI、分子检测等整体治疗方案的共同作用。 面临难题：1）快速发生的对TKI的耐药； 2）Ph+ ALL发病率随年龄增长而增加， 部分患者无法进行allo SCT。第2页/共35页 疾 病 分 布第3页/共35页 主 要 问 题1、诱导和巩固治疗2、维持治疗3、针对CNS的治疗4、干细胞移植5、微小残留病的临床意义6、儿童Ph+ ALL患者的治疗7、TKI耐药机制第4页/共35页 1.诱导和巩固治疗 在伊马替尼与化疗联合的过程中试用了许多方案。最初的方案是伊马替尼与化疗交替给药的，之后采用同时给药，也试验过伊马替尼与较低强度的化疗联合，以观察是否能减轻治疗相关毒性，或序贯给药。在缺乏随机研究的情况下进行比较，各诱导方案的结果类似，CR率都超过90%-95%。第5页/共35页 伊马替尼联合化疗治疗Ph+急淋疗效比较第6页/共35页 1.诱导和巩固治疗 1.1年轻患者应用伊马替尼与化疗联合方案 当前年轻患者的标准方案为4-5种在ALL治疗中有代表性的细胞毒药物，加上每日400mg-800mg伊马替尼。CR超过90%；总严重毒性发生率与以往单用化疗无差别。随访时间尚短（1-2年），预期OS36%-76%与历史对照，加入伊马替尼后的优势明显，但长期疗效尚难评估，因为大多数患者在第一次缓解后就进行了干细胞移植，这也是早期复发率较低的可能原因之一。第7页/共35页 伊马替尼联合Hyper-CVAD+/-SCT治疗CR1（年龄＜60岁）患者疗效第8页/共35页 1.诱导和巩固治疗1.2 老年患者含伊马替尼联合化疗方案的应用 为了减小高强度化疗在老年Ph+ ALL患者中的毒性，GIMEMA进行了一项研究，该研究中60岁以上患者接受45天伊马替尼（800mg/天）联合强的松进行诱导治疗，随后使用伊马替尼维持治疗，直至复发或无法耐受。所有患者均获得了完全缓解，在缓解过程中无一例死亡。虽然中位缓解期仅8个月，但从诊断起的中位生存期达到20个月。一项正在进行的难治复发Ph+ ALL难治复发患者治疗的探索性研究显示，长春新碱地塞米松小剂量化疗联合大剂量伊马替尼（800/天）在年龄大于55岁患者中有很好的前景，90%以上的患者可获得CR。第9页/共35页 1.诱导和巩固治疗1.2 老年患者含伊马替尼联合化疗方案的应用 鉴于伊马替尼良好的抗白血病疗效和耐受性，已被作为是Ph+ ALL年长患者的Ph+ ALL一线诱导治疗的组成部分。目前的主要问题是获得性伊马替尼耐药和缓解后化 疗的毒性。第10页/共35页 1.诱导和巩固治疗1.3 达莎替尼与化疗的联合 一项在年轻和老年的初治或以往治疗过的Ph+ ALL患者中应用达莎替尼与多种细胞毒药物联合的Ⅱ期临床试验结果显示，完全缓解率超过90%，分子缓解率28%-72%。SAE在年轻和老年患者中均较频繁，尤其是诱导治疗中，但总的来说是可控的。疗效持续和生存在不同临床试验中都令人鼓舞，但随访时间仍较短。第11页/共35页 达沙替尼联合Hyper-CVAD治疗Ph+急淋疗效缓解时间总生存第12页/共35页 1.诱导和巩固治疗1.3 单药应用达莎替尼 在≥18岁患者的诱导治疗中应用达莎替尼，70mg每日两次给药共12周，在前4周联合糖皮质激素，可评估的所有患者均获得完全缓解。但随访时间仍然较短（中位11.2月），12周之后的治疗各异，使结果分析颇含混，MRD水平与预后相关。检测8例复发患者，6例伴有bcr-abl突变，其中5例为T315I突变。第13页/共35页 2.维持治疗 迄今为止，对于不能进行异基因干细胞移植的患者采用何种药物进行最有效的维持治疗尚未达成共识。通常伊马替尼单药或联合ALL经典维持方案。 大量研究显示以伊马替尼为基础的维持治疗方案疗效并不理想。M D Anderson Cancer（MDACC）运用更强的维持治疗方案：伊马替尼800mg/d持续24个月，每月加入长春新碱和强的松，中间应用2次Hyper-CVAD方案加伊马替尼强化，最后无限期使用伊马替尼。 基于实验数据显示IFNα可以增强伊马替尼的抗白血病作用。对未能进行SCT的患者，可联合应用伊马替尼与小剂量IFNα。现有的结果令人鼓舞，但还需长期随访观察能否获得更好的无复发生存。第14页/共35页 伊马替尼+小剂量干扰素维