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2023尿结石成石机制 一、晶体诱导肾损伤学说 晶体在肾滞留的原因之一是肾组织的损伤反应，这个理论最主要的证据 是动物模型和组织培养的实验结果。实验诱导的高草酸尿触发肾上皮细胞, 致黜胞的损伤，相关酶排出增加，这些酶有N-乙酰-%氨基葡萄糖甘酶、丫 -谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶。草酸盐诱导损伤主要是通过产生活性氧 (ROS )和继发性的脂质过氧化。ROS在正常情况下可以被肾内源性抗氧 化物质清除。然而，过度ROS的产生将超过抗氧化系统的负荷，导致氧 化应激和肾损伤。除了产生ROS之外，草酸盐还能增加一些尿液大分子 的基因表达和产生,如磷脂酰丝氨酸、CD44、骨桥蛋白和透明质酸的生 成。这些物质均能调节晶体与肾上皮细胞的粘附。组织培养的结果表明， 晶体粘附于损伤的肾上皮细胞，但对正常的髓质内层集合管(IMCD )细 胞不粘附。原代培养的IMCD细胞暴露在草酸钙下时，晶体优先粘附于紧 密结合比较弱的细胞，此后运用机械损伤MDCK-1细胞实验也产生相似 的结论，发现草酸钙晶体特异性的粘附于损伤的和再生的细胞表面，这种 粘附被认为是通过晶体结合分子介导的。 晶体粘附和沉积诱导肾间质炎症，伴随巨噬细胞的迁移。巨噬细胞释放肿 瘤坏死因子a( TNF-a),而TNF-a导致一些基质金属蛋白酶(MMP )表 达增加。MMP是主要的基质降解酶，在侵蚀动脉粥样硬化斑块中有一定 作用。因此有人认为，MMP在侵蚀或溃疡肾乳头表面上皮下沉积中起相 似作用，产生结石形成的病灶。尽管这些研究提出了草酸盐在肾结石形成 中的作用，但实验使用的晶体诱导肾损伤模型遭致了一些疑问。在最普通 的模型中，草酸盐前体-乙二醇（EG ）给予大鼠诱导草酸尿，实验动物产 生晶体尿和草酸钙沉积，伴随肾小管损伤。这种模型遭到疑问是由于EG 的使用会导致多个器官的损伤并且引起代谢性酸中毒，更重要的是，EG 的许多其它代谢物对肾上皮能产生损伤。动物模型遭到更大质疑是因为在 草酸盐超过生理水平100倍时能产生细胞损伤。Holmes等研究了人体食 用草酸盐引起的血浆和尿液草酸盐变化,他们的报道结果显示，8毫摩尔的 草酸盐负荷并不导致急性肾损伤和氧化应激。细胞培养研究已经证实只有 在超过生理浓度情况下，草酸盐才对肾小管产生毒性。 此项研究草酸盐毒性的模型也遭到了质疑，许多细胞实验用的细胞是肾近 段小管细胞而不是集合管的细胞。最后，也许是最重要的一点，至目前尚 没有支持晶体诱导肾损伤理论的自发性草酸钙结石人体研究。实际上， Evan等关于草酸钙结石患者肾乳头活检的研究，并没有发现结石形成是 草酸盐毒性引起肾上皮损伤的结果。实验模型很好的再现了严重高草酸尿, 比如原发性高草酸尿可见的变化，但这仅是自发性草酸钙结石并不常见的 一种情况。 二、管腔游离颗粒、固定颗粒、游离固定结合型学说 .游离颗粒型学说 游离颗粒型学说认为结石形成的始动因素是由于管液中的草酸钙（CaOx ） 处于超饱和状态，草酸钙在尿液中一旦成核，其在通过肾脏的其它部分时, 可以生长，聚集。此过程发生的如果足够快，一些关键的晶体颗粒就会形 成，而且达到足够大，在集合管内受挤压前，就可以在肾小管的一些狭窄 处停留。一旦颗粒停留就会持续生长，直到结石的形成， .固定颗粒型学说 1978年，Finlayson和Reid利用简式的肾脏数学模型进行计算，计算认 为在尿通过肾脏的短时间内，上述的过程不可能发生。根据他们的模式， 他们认为单一结晶在集合管内受压前，并无足够的时间可形成足够大的颗 粒而停留，很小的CaOx的核的形成是因为小管液中的CaOx过度的超饱 和，由于结晶的作用或者感染、或其它原因的细胞坏死引起的肾上皮细胞 一些位点的损伤，这个损伤点就成为了小管液中的CaOx过度的超饱和所 析出来的结晶核的粘附点，他们将此称为结石形成的固定颗粒模型。 .游离固定结合型学说 1994年,Kok和Khan重新评估了 Finlayson和Reid的结石形成模型并 且纠正了一些原始模型中的错误。Kok和Khan又结合了一些新的关于肾 小管管径和通过小管尿流率的证据，基于这些修改的模型，他们的结论是： 原则上他们依然同意Finlayson和Reid的发现，但他们又认为,在特定 的情况下，当CaOx结晶在肾脏内始动后，通过其它部位的肾小管时，结 晶可以发生粘附，此时游离颗粒模型也是可行的。Kok和Khan的观点基 本上是是游离颗粒模型和固定颗粒模型的结合。 Robertson比较上述三个学说，得出这样的结论，在正常情况下，单个晶 体在尿液转移的3-4分钟内，其生长到足够大的体积并滞留的可能性非常 小，在此过程中，要么是因晶体的聚集（只要有结晶的粘附聚集，游离颗 粒模型的机制就可能存在），要么存在一些因素能够延长晶体在尿液转移 的时间，否则结晶不可能滞留。R