非整倍体和肿瘤发生.ppt

非整倍体和肿瘤发生;基因突变假说认为肿瘤产生是因为细胞内部分特定基因突变结果, 这个假说现在已经被大家广泛接收。不过最近美国科学院院士Duerberg等提出基因突变不可能造成肿瘤发生, 相反, 一向被认为是基因突变结果——非整倍体, 才可能是肿瘤发生关键原因。;非整倍体假说关键见解是: 致癌原因造成细胞产生非整倍染色体, 非整倍体引发有丝分裂相关基因表示异常, 产生异常百分比纺锤体蛋白、甚至异常数目中心粒。不平衡纺锤体可造成部分染色体随机丢失或取得。每次细胞分裂时这些非整倍染色体被随机分组并不对称地分配给子代细胞, 这么恶性循环, 非整倍体本身催化细胞核型改变和进化, 最终造成肿瘤细胞核型产生。所以, 肿瘤产生是非整倍体本身催化结果, 与基因突变没有直接关系。 ;Duerberg等将肿瘤遗传突变归于非整倍体而非特定基因是因为: 1）100%实体瘤都是非整倍体; 2）只有染色体异常才能够瞬间改变细胞内成千上万基因表示水平, 从而可能解释肿瘤细胞表型异质性现象; 而且同时能够成功地解释肿瘤细胞遗传性不稳定特征原因; ;3）肿瘤细胞最大特征永生化能够解释为: 自然选择压力只给了非整倍体细胞选择永生化机制机会, 因为只有非整倍体细胞才含有经过本身催化随机丢失或取得不一样染色体从而最终取得永生化细胞核型机会。因为这么机会极少, 所以在致癌原因作用后经过数年或数十年肿瘤才发生; 深入推测能够认为除了病毒转化细胞外, 全部没有经过处理或不受调整而含有永生化能力细胞都应该是非整倍体细胞; 4）肿瘤其它特征（比如转移能力、去分化、高耐药性等等）也能够应用非整倍体假说来解释。 ;总而言之, 肿瘤最大特征是非整倍体, 肿瘤多种表型是因为非整倍体本身催化造成大量正常基因表示量和表示百分比异常结果, 而不是一些特定基因活性增强或减弱结果。 ;非整倍体怎样产生呢？ ;是否肿瘤细胞非整倍体都与基因变异相关呢？ ;3?多环芳烃是弱效致突变剂, 在微摩尔浓度下能够造成20-80%细胞发生非整倍体核型。由多环芳烃转化强致突变物质在50%致死剂量下引发特定基因变异几率为10-4-10-7, 也就是说由多环芳烃经过特定位点（比如有丝???裂基因）诱导非整倍体几率也只有10-4-10-7。 4 假如基因突变能够独立造成肿瘤发生, 那么因为基因突变造成非整倍体和肿瘤发生几率都很低, 所以它们同时出现在同一个肿瘤细胞中几率会更小, 所以我们应该看见一定百分比二倍体肿瘤细胞, 不过全部实体瘤细胞都是非整倍体。所以即使基因变异与肿瘤相关也不能完全排除非整倍体在肿瘤发生过程中作用。 ;非整倍体就一定能造成肿瘤发生？ ;非整倍体假说即使在逻辑上能够比较全方面地解释相关肿瘤方面问题, 不过事实证据呢？ ;1）致癌剂都能使细胞产生非整倍体; 2）Weinberg等用三个互不相关癌基因转化肿瘤细胞被Duesberg等推测并证实这些细胞100%是非整倍体核型; 3）Duesberg等依据非整倍体假说推测肿瘤细胞对化疗药品含有很高“突变率和多药耐药性”是由非整倍体染色体催化染色体重新分组结果, 而不是基因突变结果, 这个推测被证实; ;4）Duesberg 等证实: 用致癌剂转化肿瘤细胞100%是非整倍核型; 肿瘤细胞遗传性不稳定程度与被转化细胞非整倍程度呈正比关系; 非整倍体而不是部分基因变异能够经过改变细胞代谢和染色体不对称分裂造成肿瘤表型出现; 被转化细胞首先发生非整倍核型, 其次才演化为肿瘤细胞; 推测并证实被转化肿瘤细胞在某一阶段含有特定核型; ;5）Lengauer等试验结果表明非整倍体确实能够造成细胞基因组不稳定, 与Duesberg试验结果一致, 最近她们数学模型表明细胞转化前首先发生非整倍体核型然后才发生抑癌基因变异; 6）推测并证实非肿瘤性永生化细胞永生化机制也是经过染色体重新分组而取得, 是非整倍体核型而且是癌前细胞。 ;上述说明非整倍体假说在逻辑和试验证据方面都难以找出缺点, 最关键是不仅它估计结果能被证实而且以前没能解释试验现象它还能够解释清楚。从这些方面看, 非整倍体假说可能确实有它自己存在道理, 不过这些能说明基因变异假说就不可靠吗？Duesberg等提出下列疑问: ;1???基因变异假说认为致癌原因都是经过基因突变造成肿瘤发生, 不过现在发觉很多不能引发基因突变却可诱导肿瘤发生化学物质; 2? 肿瘤最关键特征是基因变异, 不过20多年研究并没有发觉肿瘤存在特定变异基因; 3 部分遗传性疾病（如错配修复缺失硬皮病和与遗传相关大肠癌患者）为何只产生特定类型肿瘤（比如皮肤和大肠癌）, 而不发生其她类型肿瘤; 为何遗传性染色体不平衡疾病如Bloom’s综合征患者发生肿瘤几率升高100倍; ;4???基因变异假说认为肿瘤细胞含有很高突变几