人类白细胞抗原系统与病理性妊娠的相关性.doc

?　　?????????人类白细胞抗原系统与病理性妊娠的相关性　　妊娠是一个复杂的生理过程，从免疫学上来看类似于器官移植。带有父方异体抗原成分的胚胎，对母体来说是一个移植物，母体免疫系统对此进行识别，并产生免疫应答。但就其结局而言又与器官移植不同，母体对胎儿产生保护性免疫应答，直至胎儿娩出。可以设想，一旦母胎之间的平衡失调，那么，异体的胚胎抗原将被排斥，并造成临床上的病理性妊娠，如流产、不孕、妊高征、早产、低体重儿等。目前，病理性妊娠的病因及发病机理还不清楚。　　随着免疫学的发展，越来越多的学者致力于探讨病理性妊娠的免疫机理，并取得了一定进展。其中，从免疫遗传的角度探讨人类白细胞抗原(HLA)与疾病的相关性研究特别引人瞩目。HLA是位于人6号染色体短臂上一群高度多态性的紧密连锁的基因群，它所编码的主要组织相容性抗原，在特异性免疫中处于中心地位。现已表明，HLA不仅控制着同种排斥反应，而且与机体免疫应答、免疫调节及某些病理状态的产生密切相关。HLA抗原可分为3类，即：HLA-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类。HLA-Ⅰ类抗原受控于A、B、C、E、F、G位点。而其中的A、B、C位点所编码的分子归为经典HLA-Ⅰ类(classical HLA-Ⅰ, HLA-Ⅰa)分子，HLA-Ⅰa等位基因位点显示多态性并广泛分布于有核细胞表面，它将内源性多肽递呈给CD8阳性毒性T细胞。与之相对，把E、F、G位点所编码的分子称为非经典HLA-Ⅰ类(non-classical HLA-Ⅰ, HLA-Ⅰb)分子，HLA-Ⅰb仅显示有限的等位基因，并且分子表达也仅限于少数特定组织，其功能除G外尚不清楚。HLA-Ⅱ类抗原受控于DP、DQ、DR位点，它们分布于B淋巴细胞、巨噬细胞和活化的T细胞表面，其功能是将外源性抗原肽递呈给CD4阳性T细胞。HLA-Ⅲ类分子主要为一些补体成分，C2、C4、Bf［1］。有关HLA与疾病相关性的研究已有40多年历史，并发现许多疾病与HLA相关，如：强直性脊柱炎与HLA-B27相关，Ⅰ型糖尿病与HLA-DQA1、HLA-DQB1相关，类风湿性关节炎与HLA-DR4相关，系统性红斑狼疮与HLA-C2及C4有关。通过HLA与疾病相关性的研究，力图找到与疾病相关的易感或抵抗基因。因此，对于疾病病因学研究有重要意义［2］。　　80年代，人们在对Hutterite族妇女的研究中首次发现妊娠与HLA有关。选择Hutterite族妇女作为研究对象，是因为这个民族高度近亲婚配，导致夫妇间共有HLA位点增多；并且，由于不控制生育，使家庭人口众多(平均每户8个小孩)。因此，Hutterite族妇女是进行妊娠与HLA相关性研究的合适对象。现有研究发现，夫妇双方共有HLA抗原数与生育间隔期相关，即生育10个孩子夫妇共有HLA抗原0个，需用13.73年；夫妇共有抗原1个，需用14.50年；夫妇共有抗原2个以上，需用19.00年。研究还表明，当夫妇共有HLA-DR抗原时，平均生育孩子数为6.5个，而那些不共享HLA-DR的夫妇，平均生育孩子数则为9.0个。由上可见，HLA与妊娠相关联［3］。　　以下介绍近年来，有关HLA与几种常见的病理性妊娠相关性研究的进展。　　一、习惯性流产与HLA的相关性　　习惯性流产是指排除生殖器官疾病、内分泌失调、受精卵染色体异常、环境因素所致的原因不明性流产。习惯性流产又可分为原发性习惯性流产，指3次以上连续早期流产无活胎；继发性流产，指1次活胎后，连续3次以上流产；潜在性流产，指2次以上连续早期流产无活胎。最早开展HLA与习惯性流产研究的是Komlos等。他们发现，在流产组中，夫妇共有HLA-A、HLA-B抗原比例高于正常对照组［4］。　　在习惯性流产与HLA-Ⅰ类分子中的HLA-A、HLA-B相关的研究中，其结果似乎很不一致，如Komlos等［4，5］的研究表明，习惯性流产与HLA-A相关，而与HLA-B无关；但也有作者研究认为，习惯性流产与HLA-A、HLA-B均无关［6～9］。　　在习惯性流产与HLA-Ⅱ类分子中的HLA-DR、HLA-DQ相关性研究中显示，原发性习惯性流产与HLA-DR、HLA-DQ均有相关性，继发性习惯性流产与HLA-DR，HLA-DQ无相关性。如Christiansen等［10］研究显示，连续4次以上流产的患者，夫妇共享DRW17、DQW2抗原比例显著升高。在1994年，他进一步的研究表明，连续4次以上流产的原发性习惯性流产患者，夫妇共享HLA-DQA1*0501、HLA-DQB1*0501等位基因比例明显增高［11］。随着研究的深入，有人采用前瞻性研究，考察习惯性流产与HLA的相关性。Christiansen等［12］对234例习惯性流产患者的研究中发现，4次以上流产的患者，夫妇共享HLA-DR1/