晚期非小细胞肺癌egfr-tkis治疗的耐药机制研究.docVIP

晚期非小细胞肺癌EGFR-TKIs治疗的耐药机制研究 ——挑战中蕴含新的曙光 吴国明，钱桂生 （400037 重庆，第三军医大学新桥医院呼吸内科，全军呼吸内科研究所，全军呼吸病研究重点实验室） [摘要] 晚期非小细胞肺癌的靶向治疗是目前研究和应用的热点，其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）是研究最为成功的靶向药物，但EGFR-TKIs耐药问题已成为其临床应用的最大挑战。本研究简要介绍了EGFR-TKIs耐药机制和克服耐药的策略，并对发展方向进行了简要述评。 [关键词] 晚期非小细胞肺癌；EGFR-TKIs；耐药 [中图法分类号] [文献标志码] A 肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，其死亡率也居恶性肿瘤的首位。肺癌中的85％为非小细胞肺癌（NSCLC），超过半数的NSCLC患者就诊时已发生转移，失去了手术机会。对这类晚期NSCLC传统的主要治疗一般为铂类联合3代化疗药物的化疗，尽管目前化疗仍然是其主要治疗手段，但各种方案的客观反应率（ORR）仅为20%～30%，中位生存时间（OS）为8～10个月，1年生存率在30%～40%[1]。可以说化疗的疗效已达到一个平台，且毒副反应限制了它的应用。随着人们对肿瘤分子生物学和基因水平认识的逐渐深入，靶向治疗已成为目前研究和应用的热点。而表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）吉非替尼和厄洛替尼是研究最为成熟的靶向药物，EGFR-TKIs一线治疗EGFR突变的晚期NSLCLC患者中位无进展生存期（PFS）已达到9～10个月，OS达2年以上[2]；即使用于维持或二线及以上治疗，明显获益的也是EGFR突变患者。毫不夸张的说，以EGFR突变为分子标记物选择EGFR-TKIs治疗晚期NSCLC打开了肺癌靶向治疗之门，并开始真正走向个体化治疗。尽管EGFR-TKIs取得了骄人成绩，但一个重要的问题又摆在了我们面前，即EGFR-TKIs耐药问题，几乎所有接受EGFR-TKIs治疗的患者最终会出现疾病进展，而25%左右的患者最初治疗即无效。阐明EGFR-TKIs的耐药机制，将有助于NSCLC个体化治疗，并为克服耐药提供新的思路，因此，EGFR-TKIs的耐药机制研究也在深入开展。本研究对近年来EGFR-TKIs的耐药机制研究进展和发展方向作一述评。 1 EGFR-TKIs耐药机制研究 1.1 原发性耐药 原发性耐药是指在NSCLC初始治疗时就对EGFR-TKIs无明显反应，临床也无明显获益。EGFR突变的NSCLC中有25％左右的患者对于EGFR-TKIs的治疗无效，这说明可能与TKI原发性耐药有关，可能的机制为患者除EGFR 19外显子或21外显子突变外，还存在其它EGFR点位突变，例如外显子20的插入突变(如D77-N771、NPG插入、SVQ插入、G插入和N771T)，这种突变可能形成空间位阻，使EGFR-TKIs无法与酪氨酸激酶区结合，大大降低了靶向药物的敏感性。另外，带有20外显子编码的T790M突变患者也会出现耐药的情况，这也是获得性耐药的常见原因[2]。除了其它EGFR点位同时突变引起原发性耐药外，与EGFR突变同时发生的其他基因组改变也是可能的耐药机制之一，比如PIK3CA的突变，PTEN基因的表达缺失或下调等。PTEN 基因表达丧失(<5％)可使AKT过度表达从而使肿瘤细胞抵抗凋亡，进而对EGFR-TKIs产生耐药[3]。 对于EGFR野生型患者的原发性耐药，目前认为主要的机制可能是其它基因突变，例如KRAS基因突变，BRAF基因突变，EML4-ALK融合基因突变等。研究表明，10%～30%的NSCLC患者有KRAS基因突变，这种突变一般不会与EGFR突变同时存在，这些患者一线使用EGFR-TKIs临床疗效差，说明KRAS基因突变和TKIs耐药有较强的相关性，这是导致EGFR-TKIs原发性耐药的重要机制之一[4]，这也提示我们可以利用KRAS基因检测作为筛选EGFR-TKIs治疗NSCLC的获益人群。研究表明3%左右的NSCLC患者存在BRAF基因突变，可激活MEK-ERK信号通路，导致肿瘤细胞对EGFR信号通路缺乏依赖，诱导肿瘤细胞增殖和分化，对EGFR-TKIs产生耐药。约3%～5%的NSCLC患者可检测到EML4-ALK基因重排，研究发现ALK表达阳性的患者对TKIs治疗不敏感，也是原发性耐药机制之一[5-6]。 另外，有研究表明，抗血管内皮生长因子（VEGF）通路和胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)的表达和活化也与TKIs耐药有关。 1.2 获得性耐药 尽管EGFR突变可以从TKIs治疗中显著获益，但中位时间大约1年后会产生耐药问题，这种在初始治疗敏感，而后出现的耐