毒理学基础-第二章.ppt

*三、量反应和剂量效应曲线（一）在游离器官（组织）的量反应受体和受体理论受体（receptor)与配体（ligand）选择性结合。如二恶英与多环芳烃作用于AhR，己烯雌酚作用于雌二醇的受体，地塞米松作用于皮质醇受体等。有机磷酸酯杀虫剂作用于乙酰胆碱酯酶，CO作用于血红蛋白。*放大器系统效应器系统效应受体配体/药物/毒物在毒效学时相，生物活性物质作用的主要步骤（二）在整体动物的量反应剂量-效应关系可呈双曲线型、直线型或S形曲线等多种形状。（复杂性，难得出通用的数学模型（p23,图2-7）**在人体观察研究中，常采用一组人群，而非单一个体。观察值可用均数和标准差表示。四、质反应和剂量-反应关系剂量反应关系曲线的基本类型是S型曲线反映人体或试验动物对外源化学物作用易感性的分布。图2-8（P24）S型曲线中段反应随剂量变动而增减很大（敏感），是ED50、TD50或LD50所处位置。图2-9（P25）S形向直线的转换***第四节毒理学的研究方法体内试验保持了生物复杂性，但与人有物种差异;多采用哺乳动物，也可采用鱼类或其他水生生物等种属；影响因素很多，进行代谢和机制研究较难。体外试验具体观察的靶组织/细胞不受其它因素影响，利于作用机制和代谢转化的深入研究。但缺乏整体毒物动力学过程及复杂的体内调节作用，不能观察慢性毒性作用。*人体观察人体自愿者的观察，资料珍贵，但暴露的浓度和时间受限。通过对中毒事故的临床观察和处理，可直接获得有关人体毒理学资料。新药的临床Ⅰ期试验中的安全性评价也会用到。流行病学研究危险度评价的重要部分；优点是暴露条件是实际的，观察对象是人本身；缺点是暴露水平的估计易有偏差，混杂因素较难控制。*第五节毒性参数和安全限值一、毒性参数和安全限值毒性上限参数毒性下限参数致死剂量(1)绝对致死剂量（absolutelethaldose)LD100，受个体间耐受性差异影响太大。(2)半数致死剂量(medianlethaldose):LD50(3)最小致死剂量(minimallethaldose)：LD01(4)最大非致死剂量(maximumnon-lethaldose)动物体内试验的毒性参数*2.观察到有害作用的最低水平(Lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL)指引起某种可观察到的有害改变的最低剂量3.未观察到有害作用水平(Noobservedadverseeffectlevel，NOAEL）指未观察到有害作用的最高剂量4.观察到作用的最低水平(Lowestobservedeffectlevel,LOEL)指除有害作用之外的可观察到的某种作用，包括意义不明的和治疗的作用。5.未观察到作用水平(Noobservedeffectlevel，NOEL)* 试验条件，如所采用的动物物种品系、暴露时间、暴露途径及所观察的指标，都对试验结果（得出的毒性参数）有重要影响。因此在报道所观察到的毒性参数时，需要详细列出试验条件，甚至包括试验时的室温、湿度、动物饲养条件等。*6.阈值（threshold)*为一种物质使机体开始发生效应的剂量*阈值随不同影响因素的改变而改变，即使同一个体在不同时间地点所测的值也可有差异。*有害效应的阈值介于NOAEL和LOAEL之间；非有害效应的阈值则介于NOEL和LOEL之间。*试验中不能测定，危险度评价时NOAEL和NOEL分别可作为有害作用和非有害作用的阈值近似值。*外源性化学物的一般毒性和致畸作用一般认为有阈值，而致癌和致突变作用的剂量反应关系可能无阈值。(p30,图2-11,2-12)**7.安全限值(Safetylimit)指为保护人群健康，对生活和生产环境中各种有害物质所规定的浓度和暴露时间的限制性量值。安全限值的确