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第六章 循环系统药物 Circulatory System Agents药物化学教研室 丛蔚1 循环系统图维持生命最重要的系统2 循环系统药物特点种类繁多且更替快作用机制复杂作用靶点多新型作用机制药物不断出现涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂3 按药效分类抗高血压药抗心绞痛药抗心律失常药强心药调血脂药抗血栓药4 按作用靶点分类作用于受体药物：α、β、Ang II作用于离子通道药物：Ca2+、Na+、K+酶抑制剂：ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶5 本章内容：按药效和作用机制分类β受体拮抗剂(高血压、心绞痛、心律失常)钙通道阻滞剂(高血压、心绞痛、心律失常)钠、钾通道阻滞剂(心律失常)ACEI及Ang II受体拮抗剂 (高血压、心力衰竭)NO供体药物(心绞痛、心力衰竭)强心药(心力衰竭)调血脂药抗血栓药其他心血管药物6 第一节 β-受体拮抗剂β-Adrenergic Receptor Antagonists7 β受体的分布主要分布β1受体—心脏(兴奋β1引起心输出量增加)β2受体—血管和支气管平滑肌(兴奋β2引起血管和支气管平滑肌舒张)同一器官可同时存在不同亚型心房β1:β2为5:1肺组织 β1:β2为3:78 β受体拮抗剂分类按作用机制分类：非选择性β受体拮抗剂：同一剂量对β1和β2受体产生相似幅度的拮抗作用。如普萘洛尔、纳多洛尔、吲哚洛尔、波吲洛尔选择性β1受体拮抗剂：如普拉洛尔、美托洛尔和阿替洛尔非典型的β受体拮抗剂：对α、β都有阻滞作用。如拉贝洛尔、卡维地洛按结构分类：芳氧丙醇胺芳基乙醇胺9 一、非选择性β受体拮抗剂化学名： (±)-1-(异丙氨基)-3-(1-萘氧基)-2-丙醇特点：同一剂量对β1和β2受体产生相似幅度的拮抗作用(β1/β2=1.9) 。对热稳定，对光、酸不稳定，酸性溶液中侧链氧化分解。水溶液与硅钨酸试液呈淡红色沉淀。10普萘洛尔 Propranolol 普萘洛尔的结构特点1-异丙氨基2-丙醇3-(1-萘氧基)S构型(左旋体)活性强11 1948年，Ahlquist首次提出肾上腺素受体有α和β两种亚型。20世纪50年代，James Black提出对冠心病治疗新思路：阻断交感神经，减少心肌耗氧量。1956-1957年，Black开始寻找和研究β受体拮抗剂。1957年发现3,4-二氯异丙肾上腺素(DCI)，但是有较强的内在拟交感活性。异丙肾上腺素DCI12普萘洛尔的发现 内在拟交感活性：有些β受体拮抗剂与β受体结合后除能拮抗受体外，对受体具有部分激动作用。1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向。DCI丙萘洛尔13普萘洛尔的发现 进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基，并将侧链移至萘环1位，得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向1964年正式用于临床1988年，James Black因此获得诺贝尔生理学奖。普萘洛尔的发现丙萘洛尔普萘洛尔14 普萘洛尔的合成、杂质和代谢合成原料为α-萘酚和氯代环氧丙烷。未反应的α-萘酚成为杂质，用对重氮苯磺酸盐与之作用出现橙红色。在体内代谢生成α-萘酚，与葡萄糖醛酸结合排出。15 普萘洛尔的临床用途心律失常(房性及室性早搏，窦性心动过速)心绞痛(长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治疗心绞痛时多与硝酸酯类合用)抗高血压(过去常作一线药物使用，现多被长效β受体阻滞剂所代替)16 普萘洛尔的不良反应和注意事项诱发哮喘(抑制β2受体引起支气管收缩，支气管哮喘患者禁用)剂量个体差异大(剂量从小到大逐步增加)停药反跳(长期服用，忌突然停药)对脂肪和糖代谢有影响(高脂血症和糖尿病患者禁用)17 优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用。艾司洛尔、氟司洛尔：血浆半衰期7-8 min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血。结构改造：超短效药物引入易水解基团(软药设计)艾司洛尔氟司洛尔18 吲哚洛尔每周服药1-2次波吲洛尔前药，羟基与 苯甲酸成酯。作用长达96 h纳多洛尔每日服药1次结构改造：长效药物19 氧烯洛尔阿普洛尔其他同类药物噻吗洛尔β受体拮抗活性是普萘洛尔的8倍。临床主要用于降低青光眼患者的眼内压。20 β受体拮抗剂用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛，并会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复，使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制。在普萘洛尔之后不久发现第一个选择性β1受体拮抗剂普拉洛尔。二、选择性β1受体拮抗剂普拉洛尔21 化学名：(±)-1-(异丙氨基)-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇固体稳定，室温下不易变质。代谢主要发生在4-醚代侧链和氮原子上：脱甲基、氧化。美托洛尔22 酒石酸美托洛尔的合成路线23 选择性β1受体拮