中国矿业大学《药理学》课件-第9章喹诺酮类抗菌药.pptxVIP

第九章、喹诺酮类抗菌药 ; [来源] 为化学合成抗菌药，因其含有喹诺酮的基本结构而命名。从美国的Sterling—winthrop研究所在1962年合成第一代产品萘哌酸以来，许多学者致力于开发研制本类药物。目前，国际学术界将喹诺酮类药物的发展分为4个阶段。 ;第一阶段(1962~1969年) 第一代喹诺酮类药物以萘啶酸为代表，此外还包括恶喹酸、吡咯酸等品种，主要用于部分革兰氏阴性杆菌，对革兰氏阳性菌和绿脓杆菌无效。内服吸收差，不良反应严重，目前已经淘汰。;第二阶段(1970~1977年) 第二代喹诺酮类药物以吡哌酸为代表，此外还包括吡咯米酸等品种，在抗菌谱和抗菌或性上比第一代产品 扩大和增强，对绿脓杆菌有活性但不高，革兰氏阳性菌仍然不敏感，内服可少量吸收，不良反应也明显减少，主要用于泌尿系统和肠道感染。;第三阶段(1978~1996年) 喹诺酮类药物于此阶段在其结构改造上有了很大突破，即在其喹啉环的第6位上用氟取代，故这类为数众多的药物又称氟喹诺酮类药物（FQS）。如诺氟沙星(氟哌酸)、氧氟沙星 (氟嗪酸 )、环丙沙星 (环丙氟哌酸 )等。;第四阶段(1997年至今) 此阶段的喹诺酮类药物。如莫西沙星、巴洛沙星、格替沙星等。与前三代喹诺酮类药物相比，第四代喹诺酮类药物基本结构中的萘啶环被进行了各种修饰，并对其所含的氟基团加以改变，从而使其作用特点又有了改善。;;[作用特点] 1、抗菌谱广，抗菌活性高，对G-菌包括绿脓杆菌均有较强的抗菌作用，对G+菌、支原体、衣原体均有良好抗菌作用。 2、对细胞组织穿透力强、易吸收，在体内分布广泛，血浆蛋白结合率低，血浆半衰期相对较长，对各组织系统的感染均有良好疗效，多数经尿排泄，尿中浓度高。 3、细菌对其不易产生耐药性，与其它抗菌药无交叉耐药性。 4、多数品种半衰期相对较长，给药次数少，便于使用。 5、不良反应少，大多轻微。 ;[构效关系] 喹诺酮类药物的母核为4-喹诺酮，在其1、5、6、7、8位引入不同的基团，即合成本类各种药物。 ;喹诺酮类药物的基本结构分类 已在研究或已开发成功的喹诺酮类药物，其分子结构的基本骨架均为氮 (杂 )双并??结构，即由 4-吡啶酮 -3 -羧酸与另一个六元环，按照骨架双并环结构中的两个组成环的不同，大致可将喹诺酮类药物分为吡啶并吡啶酮酸、嘧啶并吡啶酮酸、噌啉酸和喹啉酸四大类。早期开发的喹诺酮类药物多属于吡啶并吡啶酮酸类 (如：萘啶酸)、嘧啶并吡啶酮酸类(如：吡啶酸和吡咯米酸 )和噌啉酸类(如：西诺沙星)，而近年来开发的多属于喹啉酸类。 ;;N-1位 N-1位取代基直接影响喹诺酮类药物的抗菌活性。 早期研究认为：N-1位取代基的最佳立体摩尔长度为 0.42nm ，近似于一个乙基的长度。如：萘啶酸、吡哌酸和氟哌酸即含有一个N-1位乙基 。从立体体积、电子供给和空间效应等方面综合考虑 ，环丙基取代N-1位，比乙基更有利，可进一步扩大抗菌谱和增强了抗菌活性（增强了衣原体和支原体的作用），典型代表如：环丙沙星，恩诺沙星和奥比沙星但环丙基的细胞毒性较高。于上世纪末开发的N-1位上以顺式氟环丙基取代的西他沙星不仅降低了其对细胞的毒性 ，同时还大大增强了抗菌活性。 此外，氟苯基也是目前N-1位上常见的取代基。;C-2位 2-位引入取代基会引起药物活性下降或消失，因为2-位靠近酶结合部位（即3-位），否则会干扰3-位羧基和4-位羰基的共平面，从而改变3-位羧基和4-位羰基的二面角数值，使药物活性降低，所以2-位多为H。 ;C-3和C-4位 C-3位的羧基和C-4位的酮基被认为是喹诺酮类药物与其作用靶酶-细菌的DNA旋转酶相结合的必要部分，因此是其活性所必需的基团。 有人用磺酸、醋酸等取代C-3位的羧基，结果导致喹诺酮类药物活性降低；而用其他基团取代C-4位上的酮基，未能得到有活性的化合物。研究表明C-3位羧基和C-4位酮基的共平面性是喹诺酮类药物发挥药效的重要前提条件，因为羧基与酮基上的O及N-1位上的N的电荷密度与其生物活性具有一致性关系。当羧基与酮基间的二面角约大于20℃时，化合物即失去活性。;C-5位 在早期人们认为C-5位被取代会降低化合物的抗菌活性。而近年来的研究证明，在此位置上适当的取代还是有益的。结果显示，C-5位上用氨基取代时，抑制革兰氏阳性及阴性菌的活性为最高。如：司帕沙星对革兰氏阳性菌、厌氧菌、衣原体有作用，而对结核分枝杆菌的抗菌活性为最强。 5-氨基取代物的活性还与N-1位取代基有关。当N-1位上为 2 ，4-二氟苯基和乙基取代基时，将导致其药物活性降低；当N-1位为环丙基时，则可改善药