制药企业GMP实施中的工艺设备清洗消毒灭菌应用方案.pdfVIP

制药企业GMP实施中的工艺设备污染的防控措施及清洗消毒灭菌应用方案 简介 我国制药行业自改革开放以来，以每年平均 16.6 ％的增长速度，成为国民经济中发展最快的行业之一， 也高于世界主要制药国的发展速度。经济中发展最快的行业之一，也高于世界主要制药国的发展速度。 但在高速发展的今天，制药行业生产过程中许多问题比较突出。如制药企业在生产药品的时候都会出现 一些原辅料和微生物的残留。这些微生物在一定合适温度下就会利用设备中残留的辅料作为有机物营养 并进行大量繁殖，再留下代谢产物，这些物质的参合将会直接产生较大的毒副作用，使得设备在生产其 他药品或者一定时间之后就会使其物品出现质量方面的问题。发达国家GMP一般明确要求控制生产各步 的微生物污染水平，尤其对无菌制剂，产品最终灭菌或除菌过滤前的微生物污染水平必须严格控制。如 果设备清洗后立即投入下批生产，则设备中的微生物污染水平必须足够低，以免产品配制完成后微生物 项目超标。微生物的特点是在一定环境条件下会迅速繁殖，数量急剧增加。而且空气中存在的微生物能 通过各种途径污染已清洗的设备。设备清洗后存放的时间越长，被微生物污染的几率越大。因此，及 时、有效的对生产过程结束后的设备进行灭菌显得尤为关键，特别是在无菌制剂的生产过程中则更是重 中之重。因此国际上都有明确法律规定制药企业必须要有非常清洁卫生的制药设备。其设备在连续使用 时间较长后、更换品种使用或者生产的产品出现了质量方面问题等时都应该对其进行清洁。并且要对清 洁程度进行验证，验证结果要求全程记录并备案。 影响药品质量的因素 在制药生产中影响药品质量的因素很多，其中很重要的因素是来自各种污染。如何解决污染问题，是保 证药品质量的一个重要方面。要生产出优质合格的药品，必须具备3个要素： （1）合格的人员； （2）符合GMP的软件，如合理的剂型、处方和工艺，合格的原辅材料，各项规格和管理制度等； （3）符合GMP的硬件，包括合格的生产环境与生产条件，符合要求的厂房、设备等。 制药设备对生产中污染的防控含义 生产环境与生产条件、设备是影响药品质量要素的一个方面。而在药品生产中，生产环境与生产条件的 污染一般有微生物、粉尘、微粒、腐蚀、差错及交叉污染等。制药设备对生产中污染包含两层意思，第 一设备自身不对药物产生污染，也不会对环境产生污染；第二应具有有效控制污染手段。为此，GMP对 直接参与药品生产的制药设备作了若干个指导性规定，其基本点是保证药品质量，防止在生产过程对药 物可能造成的各种污染，以及可能影响环境和对人体健康的危害等因素。因此，制药设备的设计要符合 GMP的要求，减少污染因素，并对污染要有很好的防控。 CIP与SIP 制药设备的清洗与灭菌是确保药品生产质量的关键所在，尤其是“换批”与“更换品种”时显得更为重要。 GMP 提倡的设备在线清洗(CIP)及在线灭菌（SIP）功能，将成为清洗技术及灭菌技术的发展方向。 在线清洗（Clean- in- place ，简称CIP）与在线灭菌（sterilization-in-place ，简称SIP）是指系统或设备在 原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁与灭菌工作。以设备的清洗为例，GMP 极其重视对制药系统的 中间设备、中间环节的清洗及监测。至于清洁何处、怎样清洗、清洗难易、清洁效果亦应结合考虑，对 需要清洗或不易于清洗的设备开展CIP 功能联想与设计。而在线清洗与手工清洗的方法和程序是不同 的。在线清洗不需拆卸与重新装配设备及管路，就可以对设备及管路进行有效的清洗，将上批生产或实 验在设备及管路中的残留物减少到不会影响下批产物质量和安全性的程度。目前，在线清洗技术已经在 食品、饮料、制药和生物技术工艺中得到越来越广泛的应用，可以确保去除工艺残留物，减少污染菌， 确保不同生产过程段与段之间的隔离。 在位清洗（CIP） 在药品生产中，设备的清洗和灭菌是驱除微生物污染的主要手段。CIP是一种包括设 备、管道、操作规程、清洗剂配方、自动控制和监控要求的一整套技术系统。其能在尽可能不拆卸、不 挪动设备和管道的情况下，根据流体力学的分析，利用受控的清洗液的循环流动，清洗污垢。GMP明确 规定制药设备要易于清洗，尤其是更换产品时，对所有设备、管道及容器等按规定必须彻底清洗和灭 菌，以消除活性成分及其衍生物、辅料、清洁剂、润滑剂、环境污染物质的交叉污染，消除冲洗水残留 异物及设备运行过程中释放出的异物和不溶性微粒，降低或消除微生物及热原对药品的污染。 在位灭菌（SIP） SIP是制药设备GMP达标的另一个重要方面。可采用SIP的系统主要是无菌生产过程的 管道输送线、配制釜、过滤系统、灌装系统、水处