《毒理学》呼吸毒理学.ppt

* 相关参考书 陆国才，袁伯俊.《呼吸系统毒理学基础与临床》上海第二军医大学出版社，2008 庄志雄，陈雯，林忠宁.《靶器官毒理学》化学工业出版社，2006 * * 尘肺病 作业环境粉尘“飞扬” 开胸验肺 尘肺门 * 终末细支气管远端的气道弹性减退，过度膨胀、充气和肺容积增大或同时伴有气道壁破坏的病理状态。 诱因： 吸烟（主要因素） 职业粉尘和化学毒物··· 机制：弹性蛋白酶破坏肺的弹性蛋白机制； 蛋白酶-抗蛋白酶假说； 某些外源化学物引起肺弹性蛋白合成障碍。 （四）肺气肿（emphysema） * * 由反复吸入有机粉尘或化学物质所引起的免疫介导的肺部疾病 部位：终末支气管和肺泡 机制：外源性化学物与血或肺中蛋白质结合形成完全抗原后，进而刺激抗体产生。 毒物：粉尘、真菌、动物蛋白、异氰酸盐、金属铍等 （五）过敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis） * 加湿器肺炎 * 部位：中央肺组织、支气管 危险因素： 吸烟 化学物：石棉纤维 镉、镍、砷等金属 多环芳烃类··· 可能机制： 1）活化的致癌剂或其代谢产物引起DNA损害； 2）活性氧引起DNA损害 3）表观遗传机制······ （六）肺肿瘤 * 苯并芘致癌 3,4-苯并(a)芘 3,4-苯并(a)芘-环氧化合物 肺MFOS 环氧化物水化酶 3,4-苯并(a)芘-二羟二醇 细胞色素P-448 3,4-苯并(a)芘-7,8二羟-9,10环氧化物 终致癌物 * 细胞的增殖与修复 Ⅱ型肺泡上皮细胞 Ⅰ型肺泡上皮细胞 代谢防御 解毒酶灭活外源化学物代谢物 抗氧化酶去除氧自由基 肺损伤的适应 * 四、肺损伤机制 颗粒物毒物在呼吸道内的沉积与清除 呼吸毒物对呼吸系统细胞的损伤 肺表面活性物质损伤及细胞因子 氧化应激 * （一）颗粒毒物的沉积与清除 颗粒毒物的沉积 固体颗粒或气溶胶的大小决定了其沉积机制 撞击 直径5mM的颗粒物 沉降 直径1~5mM的颗粒物 扩散 直径0.1~1mM的颗粒物 截留 纤维状粒子 截留随纤维长度增加而增加 * 鼻咽区（ 5-30mm ） 惯性撞击 肺泡区 ≤ 1μm 扩散 方向改变 气流速度 很突然 较突然 较轻 ++++ ++ + 0 气管 支气管 细支气管 （1-5mm ） 沉降 +++ 影响颗粒沉积的参数 * 颗粒物的清除 鼻咽部以及气管、支气管区黏膜纤毛系统的清除 吞噬细胞吞噬有毒颗粒，经黏液纤毛系统或淋巴系统排出 可溶性颗粒物经淋巴管或血液循环清除 细小的颗粒可直接穿透上皮细胞膜 * （二）呼吸毒物对呼吸系统细胞的损伤 血管内皮细胞损伤 (1) 肺毒物的靶细胞之一 生物硷吡咯里西啶 吡咯 (2) 与呼吸道的神经反射有关 氯气或氯化氢，通过嗅神经的反射或缺氧机制，损伤毛细血管内皮细胞 代谢活化 * 上皮细胞损伤 （1）纤毛上皮细胞： 极易受到肺毒物作用导致超微结构发生改变，破坏黏液—纤毛清除机制； （2）Clara细胞： 某些化学致癌物的代谢活化；终致癌物的靶细胞； （3）Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮细胞损伤 Ⅰ型肺泡上皮细胞有大量的毒物靶位，极易受损； Ⅱ型肺泡上皮细胞能在48~96 h分化为Ⅰ型肺泡上皮细胞； * 巨噬细胞损伤 （1）对石棉或二氧化硅纤维的吞噬不完全，导致细胞膜损伤，巨噬细胞分泌的溶酶体直接进入肺泡，损伤肺泡； （2）吞噬作用活化并释放炎性介质，诱导炎性细胞进入肺泡； （3）肺的“灰尘负载”，清除率下降，释放活性物质，扩大炎性反应，严重损害肺组织。 * （三）肺表面活性物质损伤及细胞因子 肺表面活性物质 位于肺泡内壁的气-液界面之间的物质； 降低肺表面张力，防止肺泡萎缩，保护肺泡巨噬细胞； 由Ⅱ型肺泡细胞分泌； 肺表面活性物质厚度可达200A，主要成分是二软脂酰卵磷脂； * 肺表面活性物质的破坏 肺水肿 肺脏毒物 直接破坏肺表面的活性物质组成成分 脂质过氧化或损伤Ⅱ型肺泡上皮细胞 肺内脂质代谢障碍 肺泡内液体表面张力增加 肺泡壁通透性增加 肺表面活性物质破坏或合成减少 * 细胞因子 低分子量蛋白质，通过与靶细胞膜受体的交互作用介导细胞间的通讯； 调控细胞增殖、分化以及组织的完整性； 第一类：启动细胞因子，如肿瘤坏死因子a和白介素IL-1 第二类：募集细胞因子，如趋化因子 第三类：溶解细胞因子，如生长因子a、b；