《毒理学》内分泌与免疫毒理学.ppt

外源化学物引起自身免疫的机制 （1）引发机体针对自身抗原产生自身抗体； （2）引发机体产生自身应答性T细胞； （3）造成自身隐蔽抗原的暴露或释放、改变自身抗原或形成新的自身抗原； （4）改变血细胞或其他组织细胞的抗原性； （5）影响正常的免疫调节功能。 （四）免疫缺陷 免疫缺陷（immunodeficiency, ID）： 是指因先天性或继发性免疫系统功能不全的疾病。 这主要源于抗体缺陷、细胞免疫缺陷、巨噬细胞缺陷或补体系统缺陷。 免疫出生缺陷（birth immunodeficiency）： 婴儿在出生前已形成或存在免疫系统功能不全。 免疫致畸作用（immunological teratogenic effect）：胎儿免疫缺陷作用。 四、免疫毒性作用试验方法与评价 检 测 项 目 检 测 内 容 筛选（一级） 免疫病理 ? ? ? 体液免疫 ? 细胞免疫 非特异性免疫 ? 血液学—白细胞总数及分类 脏器重量—体重、脾脏、胸腺、肾脏、肝脏 细胞学—脾脏 组织学—脾脏、胸腺、淋巴结 对T淋巴细胞依赖抗原（RBC）IgM抗体生成细胞数 对有丝分裂原LPS的反应 对有丝分裂原ConA的反应及混合淋巴细胞反应 NK细胞活性 全面试验（二级） 免疫病理 体液免疫 细胞免疫 ? 非特异性免疫 宿主抵抗力 ? 脾脏T、B淋巴细胞数 对T淋巴细胞依赖抗原（SRBC）IgG抗体生成细胞数 细胞毒T细胞的溶细胞作用（CTL） 迟发型变态反应（DTH） 巨噬细胞功能 对不同肿瘤和感染因子的抗性（选择2～3种） 美国NTP推荐的小鼠免疫毒性检测方案（USNTP,1988） 检测项目 检测内容 全血细胞计数及分类 体液介导免疫（检测一项或多项） 对蛋白抗原的初次抗体反应； 血清中免疫球蛋白水平（IgM、IgA、IgG、IgE） 对蛋白抗原的二次抗体反应（白喉、破伤风或脊髓灰质炎） 对回忆抗原的增殖反应。 细胞免疫 用试剂盒检测皮肤迟发型过敏反应 对蛋白抗原（KLH）的初次DTH反应 对血型抗原的天然免疫（如抗A、抗B） 自身抗体和炎症 C-反应蛋白 自身抗体滴度 对过敏原产生的IgE水平 用流式细胞仪分析淋巴细胞的表型 分析淋巴细胞表面标记CD3、CD4、CD8、CD20 非特异性免疫的检测 NK细胞数（CD56或CD60）或对K52细胞的溶解活性 吞噬作用（NBT或化学发光） 临床化学指标检测 WHO推荐的人群免疫毒性检测方案（WHO，1992） 免疫病理 体液免疫 细胞免疫 非特异性免疫 宿主抵抗力 皮肤致敏试验 耳肿胀试验 局部淋巴结试验 呼吸道超敏反应检测 分子免疫学方法： 蛋白组和基因组 动物模型： 转基因小鼠和重症联合免疫缺陷小鼠 发育免疫毒理学： 全身超敏反应： 生物标志物： 危险性评定： 新 进 展 致甲状腺肿大的化学物质影响甲状腺激素合成及分泌的作用机制 肾上腺皮质是内分泌腺中对化学物质最敏感的腺体，损伤频率最高 金属（铅、锰、砷等）、有机化合物（如CCl4、乙醇、丙烯醛）、农药（DDT、有机磷）、有害气体（如SO2、O3）和致癌物（黄曲霉素、胆蒽） 化学物质可能直接或间接影响肾上腺皮质分泌 （二）肾上腺皮质 肾上腺皮质损害机理 （1）影响类固醇的生物合成 如安体舒通、四氯化碳、铅、锰 （2）影响皮质类固醇的生物降解及转运 如氯乙醇对类固醇△-4还原酶的破坏 （3）通过对下丘脑－垂体的影响，间接作用于肾上腺皮质 如乙醇引起垂体损伤从而导致ACTH调节受到干扰所致 （三）性腺（卵巢或睾丸） DDT 作用于小鼠睾丸初级精母细胞显性致死 镉 主要作用于生精上皮细胞和间质细胞破坏 烷化剂 作用于雄鼠造成精子缺乏或使精子失去致孕能力或导致畸胎 棉酚 可干扰睾丸精曲小管生精上皮的生长及增殖 甾体类避孕药 通过下丘脑-垂体轴间接抑制排卵 雄激素： 抑制精子的生成，导致睾丸萎缩 化学物损伤性腺的表现 （1）性功能障碍 （2）对精子发生的影响 （3）与遗传损伤有密切关系 （4）睾丸组织结构改变及细胞功能异常 （四）胰腺 内分泌毒性： 胰岛β细胞功能检测 临床