《毒理学》第22章心血管毒理学.ppt

二、血管毒性的毒作用机制 血管毒物的生物转运 呼吸、皮肤、胃肠道和静脉吸收； 进入组织前的屏障； 使血管细胞极易成为靶细胞。 产生变性或炎症反应。 涉及多种细胞和细胞成份的相互作用，并在形态、代谢和基因水平表现出来。 血管毒性的机制 ① 膜的结构和功能的变化引起血管反应性与选择性改变； ② 氧化应激，导致基因调节机制、抗氧化损伤机制紊乱以及稳态丧失； ③ 血管特异性毒物的生物活化； ④ 活性毒物蓄积。 ★ 不同的血管化学毒物常涉及不同机制，也可能多种机制并行，但血管细胞的生长和分化调节通常是血管毒性的观测终点。 第四节 心血管毒性的检测与评价 一、概 述 心血管毒理学的研究方法 1.宏观研究方法： 针对人群 循证医学和流行病学 心血管毒物暴露与心血管疾病的关系 观察暴露人群发病率和死亡率变化 进行归因分析及危险性评价。 （1）回顾性调查；（2）病例对照研究；（3）前瞻性队列研究及回顾性队列研究。 2.微观研究方法： 针对人和实验动物个体 心血管毒性效应 剂量—效应关系 时间—效应关系 毒作用机制。 二、心血管毒理学实验方法 （一）传统毒理学的方法 体内和体外两种方式 实验动物和细胞模型 ★ 动物实验： 1. 体内吸收、分布、蓄积、代谢和排泄过程； 2. 急性毒性、蓄积毒性、亚慢性毒性和慢性毒性； 3. 基因突变、染色体损伤及其后果； 4. 毒作用机制； 5. 安全性评价； 6. 防治措施。 （二）心血管毒理学实验特殊研究方法 终末分化细胞，自律性、传导性和收缩性 胚胎心肌培养技术； 流式细胞技术； 激光共聚焦扫描显微技术； 心血管病动物模型； 转基因动物模型 （三）毒理学替代法 立体心脏灌流模型 全胚胎培养模型 心肌细胞培养模型 清醒动物无线遥测技术 计算机模拟替代法 模式生物 三、形态学和功能学检测与评价 （一）心血管毒性的形态学检测： 组织病理学方法 免疫组织学方法 分子杂交方法 图像分析技术 激光共聚焦扫描显微技术。 （二）心血管毒性的功能学检测： 1.心血管功能检测: 心电图、心电向量图、心阻抗血流图、多导生理信号记录仪、超声心动图及核磁共振技术 2.心脏血管细胞功能检测: 细胞、亚细胞及分子层面进行 细胞膜结构功能的改变、酶活性变化、线粒体等细胞器的功能、细胞氧化损伤、细胞凋亡和坏死、DNA损伤与修复、基因结构功能改变、信号传导过程、分子调控过程等等 * 心血管系统有2个主要组成部分：心脏和有动脉、毛细血管、静脉构成的各种血管网。心血管系统，组成机体的血液循环系统。主要功能是将血液泵到全身的动脉和肺中以供给组织细胞适当的氧气、营养物质、激素和代谢产物，并且通过静脉将组织和细胞的代谢废物以及外源性物质清除。另外，心血管系统通过血液循环负责维持机体内环境的稳态，调控体温并维持组织细胞的pH值。因此，疾病或外源性化学物质对心血管系统的损伤将影响到机体的存活。 一、心血管毒物对心脏的毒性作用 心血管毒物的生物效应： 表现为心脏和血管的功能紊乱 1.心律失常（arrhythmia）； 2.传导阻滞（conduction block）； 3.心肌肥大（myocardial Hypertrophy）； 4.缺血性心脏病（ischemic cardiomyopathy） 5.心肌及血管细胞凋亡（apoptosis）、坏死 （necrosis） 6.心力衰竭（cardiac failure） ★心血管毒物对心血管系统产生的毒性作用取决于毒物的种类、作用时间与作用强度。 （一）环境心血管毒物引起的心脏毒性 环境心血管毒物指来源于环境的具有心血管毒性的污染物 代表：★悬浮颗粒物 流行病学调查和实验室研究。 由于空气悬浮性颗粒物常附着有重金属和其它环境污染物，所以