《毒理学》第5章毒作用的影响因素.pptx

第五章 毒作用的影响因素  毒作用（毒效应, toxic effects）：机体暴露外源化 学物后所致的各种生物学变化，是毒物与生物(人或 动物)机体相互作用的结果。 毒作用 2 外源化学物 暴露 ↓ A吸收 D分布 -------→ M代谢 终毒物 E排泄 毒物动力学 靶 分子,细胞,器官 ----→ 毒效动力学 外源化学因物毒素性作用影响因素素的意义：  有利于毒理学研究设计，使实验结果更准确， 重现性更好；联合作用  毒作用环机制境研因究的主要组暴成露部分因；  有利于安全素性评价，动物实素验结果外推至人时， 要综合考虑各种影响因素 3 机体因 化学物 一、化学物因素 4 化学结构 理化性质 不纯物或杂质 （理解） （理解） （了解） 1.1 化学结构 化学结构（chemical structure）是决定毒性的物 质基础，直接影响毒作用的性质和毒性大小。 化合物的化学结构 5 化合物的理化性质 化合物的化学活性 ADME毒动力 学 靶毒效应学 （1） 取代基的影响 6 H H H H H H 烷烃类的氢被卤素取代，取代数量越多，肝毒性越大， CH3 神经毒性 抑制造血机能 神经毒性 NH2 白 高铁血红蛋 毒作用方式 Cl等卤素 肝毒性 CCl4＞CHCl3＞CH2Cl2＞CH3Cl （1） 取代基的影响 毒性大小 甲胺磷 乙酰甲胺磷 7 LD50（大鼠经口，雄性，mg/kg) 甲胺磷 30 高毒 乙酰甲胺磷 945 低毒 基团的位置： 如带两个基团的苯环化合物的毒性是： 对位邻位间位 分子对称不对称 （2） 异构体和立体构形的影响 手征性(chirality)： 化学物的同分异构体存在手征性，对于生物转运 和生物转化都有一定的影响，从而影响毒性。如S（-） 反应停（沙利度胺）存在致  影响生物转化反应的位置  影响生物转化的速度  生物转化改变手征性 畸性---“海豹婴儿”。 8 （3） 碳原子数和结构的影响  烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多毒性愈大(甲 醇与甲醛除外)。但碳原子数超过一定限度时(一般为7～ 9个碳原子)，毒性反而下降(如戊烷毒性作用＜己烷＜庚 烷，但辛烷毒性迅速减低) 。  碳原子数相同时： （1）直链化合物毒性大于异构体； （2）成环化合物毒性大于不成环化合物 如麻醉作用——（1）庚烷 异庚烷； （2）环戊烷＞戊烷 9 毒理学的分支——预测毒理学 (Predictive Toxicology) 定量构效关系（Quantitative Structure Activity Relationship,QSAR)：即用数学模型来定量地描述化合物 的结构与生物活性的相关关系。  预测毒理学: 应用于药物安全性研究, 现在也越来越多的 用于预测环境中的外源化学物对人类健康及发育的潜在影 响。 10  预测新化学物分子的活性；  探讨化合物结构与代谢动力学的定量关系；  从分子水平和亚分子水平阐明化合物的作用机 理；  评估化合物的安全限量标准 1.2 化学物的理化性质 化合物的理化性质(physisochemical property) 影响其在外环境中的稳定性、进入机体的概 率以及在体内代谢转化过程，导致毒效应的 变化。 12 （1）脂/水分配系数  跨膜转运：蓄积  水溶性：排泄；生物有效性 （2）分子量、颗粒、比重  颗粒越小分散度越大，比表面积越大，生物活性也越 强。  纳米毒理学 (nanotoxicology)：研究在纳米尺度上，物 质与生物体系相互作用的方式、过程和机制，以及所 产生的生物学和毒理学效应。 13 （3）挥发性与稳定性  挥发度或蒸汽压大的化合物，易于经呼吸道进入机体， 其相对毒性较大。 （4）气态物质的血/气分配系数（blood/gas partition coefficient）  简单扩散跨膜转运 （5）电离度和荷电性  以简单扩散的方式跨膜转运；pKa值不同的化学物在 pH不同的局部环境中电离度不同，影响其跨膜转运。 14 1.3 不纯物或杂质  包括：原料、杂质、副产品，以及溶剂、赋形 剂、稳定剂和着色剂等；可能影响受检化学物 的毒性，影响对受检样品毒性的正确评价。 例: 橙色剂事件 15 16 毒物作用 毒物作用 机体防御 机体防御 基因损伤 蛋白损伤 细胞稳态失调 器官功能紊乱 基因损伤 蛋白损伤 细胞稳态失调 器官功能紊乱 代谢解毒 修 复 免疫 代谢解毒 修 复 免疫 损伤 防御 交互作用 人类的大部分疾病都是环境与机体交互作用的结果 人类的大部分疾病都是环境与机体交互作用的结果 二、机体因素 （了解） 2.1 物种、品系差异 （掌握） 2.2 个体间的遗传学差异 （理解） 2.3 机