自身免疫性肝炎发病机制及相关干预研究进展.ppt

发病机制 ①遗传易感性 AIH的遗传易感性主要与6号染色体短臂上的人类白细胞抗原（HLA）区域相关， 尤其是特定的等位基因DRB1的突变。 Chin J Hepatol，December 2017，V01．25，No．12 Autoimmune hepatitis. Lancet, 2013. 382(9902): p. 1433-1444 遗传易感人群 病毒、细菌、药物、 食物等外源性抗原 肠道菌群紊乱 CYP2D6? 发病机制 自身抗体 Th1/Th2 紊乱 Treg/Th17紊乱 NKT cell γδT cell M1/M2巨噬细胞比例失调 炎症因子分泌失调 效应T细胞 颗粒酶等 综合国内外研究：肠道菌群紊乱可能作为原发始动因素或者继发改变在肠肝对话中传递外源性抗原，通过分子模拟机制在AIH发病的机制中扮演重要角色。 发病机制 ②自身抗原与分子模拟 循环中出现多种自身抗体是AIH的特征。 细胞色素P450 Ⅱ D6(CYP2D6)是目前鉴定得较为清楚的2型AIH的自身抗原。 表 位 CYP2D6 193-212 CYP2D6 257-269 CYP2D6 321-351 CYP2D6 410-429 CYP2D6 373-389 识别比例（2型AIH） 93% 85% 51% 13% 7% GASTROENTEROLOGY ,2010,Vol. 139, No. 1 HEPATOLOGY, Vol. 43, No. 2, Suppl. 1, 2006 某些外源性抗原可能含有与人体自身抗原相似的表位。入侵人体后，活化并促进有着相似抗原表位的自身抗原的提呈，激活细胞毒性T细胞，对表达自身抗原的肝细胞产生特异性杀伤作用。 分子模拟学说： 发病机制 ③免疫调节紊乱 Treg/Th17细胞平衡 Th1/Th2细胞平衡 NKT细胞 γδT细胞 巨噬细胞 Aliment Pharmacol Ther 2013; 38: 887–913 ③免疫调节紊乱 AIH病人外周血和肝脏浸润的淋巴细胞的比例差异 Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2018.13:11.1–11.46 AIH病人肝脏中浸润的单个核细胞以CD4+T细胞为主，多聚集于门脉周围；CD8+T细胞也有浸润，但比其他慢性肝病少。 Treg细胞数量的改变因 统计时治疗因素影响而尚有争议。 发病机制 ③免疫调节紊乱 Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2018.13:11.1–11.46 由于免疫调节紊乱，AIH病人外周血和肝脏炎症因子表达的改变 促炎因子IL-6等在AIH病人中相对于正常人群或其他慢性肝炎病人均增高。 发病机制 ③免疫调节紊乱——Treg/Th17细胞平衡 Autoimmune hepatitis. Lancet, 2013. 382(9902): p. 1433-1444 Th17与Treg均来源于初始T细胞，且两者的分化均需要TGF -β1的参与。 前者可诱导严重的自身免疫反应，后者对维持机体免疫耐受起重要作用。 Treg/Th17平衡紊乱，可能是AIH发生的重要发病机制之一。 发病机制 ③免疫调节紊乱——Th1/Th2细胞平衡 Th1细胞主要产生Th1类细胞因子（IL-2,IFN γ等），由转录因子T-bet调控。有效介导细胞免疫。 Th2细胞主要产生Th2类细胞因子（IL-4,IL-10等），由转录因子GATA-3调控。介导体液免疫和抗体产生。 Behfarjam等的研究发现，在AIH病人中，T-bet基因的mRNA表达及外周血IFNγ水平显著升高，而GATA-3基因表达较正常人无显著差异，提示Th1细胞数量增多，Th1/Th2细胞平衡可能在AIH的发病中起着重要作用。 Chin J Hepatol，December 2017，V01．25，No．12 发病机制研究进展 Farh, K.K., et al., Nature, 2015. 518(7539): p. 337-43. GWAS共同位点和疾病表型的聚类结果揭示常见人类疾病的共同遗传特征 大部分免疫调控疾病的共同遗传位点可能形成了一个复杂网络；虽然两种自身免疫性疾病之间共有的遗传位点不超过38%，但每种自身免疫性疾病平均有69%的相关遗传位点与其它一些自身免疫性疾病共有。 通过GWAS揭示消化免疫性疾病共同遗传特征 炎症性肠病IBD 自身免疫性胃炎AIG 自身免疫性胰腺炎AIP 自身免疫性肝病AILD Nat Genet：PSC与其他自身免疫病之间的关系被确定 Nat Genet. 2013 Jun; 45(6): 670–675. 201