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机体的抗肿瘤免疫学机制 免疫监视学说 Burnet 提出免疫监视学说 识别和破坏那些在临床上不能识别的原位肿瘤 当肿瘤生长超过免疫监视控制时,肿瘤细胞继续生长并形成肿瘤 临床实验证据 免疫缺陷,尤其是细胞免疫缺陷者,其肿瘤发生率明显升高 幼儿期和老年期肿瘤发生率比其它年龄组高 经抗淋巴细胞血清处理或胸腺摘除的小鼠肿瘤发生率高 局限性 免疫监视效应机制不仅仅有T细胞介导,还有其他机制。 肿瘤可能并不经常发生,如某些免疫低下人群肿瘤发生率并不高。 机体的抗肿瘤免疫学机制 细胞免疫机制: T细胞、 NK细胞、巨噬细胞、 γδT细胞、DC等 体液免疫机制: 抗体 细胞因子机制 T细胞的增殖和分化 Th1 Th 效应T细胞 Th2 CTL 活化T细胞 记忆T细胞 多种细胞因子参与 CD4+Th1活化辅助其他免疫细胞 1、对巨噬细胞的作用—分泌细胞因子 激活巨噬细胞 :IFN-γ、CD40L 诱生并募集巨噬细胞 : IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-1 2、对T细胞的作用 产生IL-2等CK,促进Th1、CTL等增值,扩大免疫效应 3、对NK细胞的作用 产生IL-2、INF-γ等,激活NK细胞 4、对B细胞的作用 释放IL-4、IL-5等,促进抗体生成 5、对中性粒细胞的作用 产生淋巴毒素、TNF-α,活化中性粒细胞 (2)CD8+T细胞 (细胞毒性T淋巴细胞) 生物学特性: ①CD8+ Tc 细胞。 ②杀伤靶细胞作用受MHC-I 类抗原限制。CTL对靶细胞攻击首先需要TCR与靶细胞表面肽-MHC-I类分子复合物结合,同时还需要共刺激信号,在这两种信号作用下触发了CTL细胞杀伤靶细胞效应。 ③对某一个靶细胞攻击后,CTL仍然保持完整并具有活性,能够继续攻击其它靶细胞。 ④CTL可分泌IFN-γ等细胞因子,增强其识别和杀伤靶细胞的功能。 ⑤CTL具有免疫记忆功能,在相同肿瘤抗原再次刺激后,能很快分化成效应细胞,并显示杀伤活性。 TC的杀伤机制 (1)渗透性细胞溶解 活化CTL脱颗粒: 释放穿孔素(perforin) →靶细胞坏死 释放颗粒酶→靶细胞凋亡(apoptosis) (2) Fas-FasL途径引起靶细胞凋亡 (3)其它效应机制(IFN-γ,TNFα/β) CTL的细胞毒效应机制: ①渗透性细胞溶解:在CTL-靶细胞相互接触的区域形成密闭的袋,CTL细胞内的颗粒由高尔基体区向接触区移动并释放颗粒内的穿孔素和颗粒酶(granzyme),穿孔素导致靶细胞膜形成许多跨膜小孔,颗粒酶通过这些小孔进入细胞,最终引起细胞肿胀、破裂。 CTL释放穿孔素在靶细胞膜上形成孔道(G=T细胞颗粒,Go=高尔基体,M=线粒体,N=核) ②细胞凋亡:即T细胞表达的Fas配体(FasL)与肿瘤细胞表达的 Fas受体结合,启动肿瘤细胞凋亡。 TC表达FasL诱导靶细胞凋亡 TC杀伤靶细胞的过程 CTL连续杀伤靶细胞 NK杀伤靶细胞的机制 释放穿孔素和颗粒酶 靶细胞溶解; 通过Fas/FasL途径 靶细胞凋亡; ADCC 释放细胞毒性物质: 活化的NK细胞能迅速分泌大量的细胞因子,如IFN-?、 IFN-?、 IL-2、GM-CSF等,通过这些细胞因子发挥抗肿瘤作用,同时调节吞噬细胞的功能。 NK破坏肿瘤微血管系统,使其它效应细胞和因子渗入肿瘤组织,导致肿瘤出血坏死。 在IL-2作用下转化为LAK; NK细胞是血液和组织中非常有效的免疫监视细胞,它能够进入并破坏实体组织中的瘤细胞,还可以杀伤血流中游离的肿瘤细胞,抑制肿瘤转移。 单核-吞噬细胞系统(MPS) 实验证实,肿瘤灶中浸润的巨噬细胞与肿瘤的转移呈负相关关系 肿瘤组织周围有明显巨噬细胞浸润者,其扩散转移的发生率较低,预后较好 巨噬细胞浸润不显著者,肿瘤扩散转移率高,预后较差 巨噬细胞对肿瘤细胞的杀伤有选择性,只杀伤肿瘤细胞而不杀伤正常细胞 单核巨噬细胞介导的抗肿瘤效应特点 对肿瘤细胞的杀伤有选择性 杀伤作用与肿瘤抗原结构无关 与肿瘤细胞增殖周期无关 即使对化疗、放疗抵抗的肿瘤细胞仍然能被巨噬细胞所杀伤 只有激活的巨噬细胞才有抗肿瘤作用 激活巨噬细胞的因子: 特异性的:SMAF(specific macrophage arming factor)、肿瘤抗原; 非特异性:BCG、短小棒状杆菌(CP)、内毒素、福氏佐剂及细胞因子(包括m
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