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马钱子体内过程及药效机制研究进展 　　【摘 要】 根据近年有关马钱子的研究文献，总结并归纳马钱子体内过程及药效机制方面的研究，为其临床合理用药和深入研究提供借鉴。 　　【关键词】 马钱子；马钱子碱；士的宁；体内过程；药效机制；综述 　　doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.10.017 　　马钱子是马钱科植物马钱（strychnos nux-vomica L.）的干燥成熟种子，具有通络止痛、散结消肿之功效[1]。《医学衷中参西录》指出其毒甚烈，开通经络，透达关节之功远胜于它药也。马钱子是中医治疗痹证的要药，在民间被广泛用于治疗风湿性关节炎、类风湿关节炎等。现代研究表明，马钱子具有镇痛抗炎[2]、免疫调节[3]、抗肿瘤[4]等作用。马钱子主要有效成分为生物碱类，含量为2%～5%，其中士的宁和马钱子碱占总生物碱的80%[5]，是马钱子作用的代表性成分，目前关于马钱子的研究报道多集中于此二者。这两种单萜吲哚类生物碱分子量低，脂溶性好，极易跨膜吸收产生疗效或毒副作用[6]，既是马钱子最主要的有效成分也是毒性成分。马钱子碱和士的宁中毒导致抽搐惊厥[7]，横纹肌溶解和肾毒性[8]，且士的宁毒性是马钱子碱的10～20倍[9]。 　　为使马钱子既能很好地发挥其“毒药”的治疗作用，又能严格控制其毒副反应对人体的危害，就必须了解其体内过程和药效机制。因此，本文就马钱子体内过程及药效机制的相关研究报道进行综述。 　　1 马钱子的体内过程 　　1.1 马钱子体内药物动力学研究 徐晓月等[10]用反相高效液相色谱法测定马钱子砂烫炮制品大鼠静脉注射后士的宁、马钱子碱、士的宁氮氧化合物、马钱子碱氮氧化合物的血药浓度，其药代动力学特征符合二室模型，Kα分别为0.12，0.27，0.12，0.25 min-1和Kβ为0.003 0，0.001 8，0.002 5，0.002 2 min-1；T1/2α为8，4，6.2，3.0 min和T1/2β为262，416，285，342 min；AUC为57 578，35 240，93 088，177 712 h?μg?L-1。蔡皓等[11]采用HPLC测定大鼠灌胃给予马钱子碱溶液、马钱子砂烫炮制品总生物碱溶液与马钱子粉混悬液后马钱子碱的血浆浓度，Chen等[12-13]研究马钱子碱静脉与口服给药后大鼠体内药动学及减少士的宁含量后马钱子总生物碱的药效评价，其药动学规律与上述基本相似，马钱子碱与士的宁具有吸收快、分布快的特点。 　　改变剂型或给药途径，马钱子的体内过程会发生变化。王琳等[14]研究马钱子碱脂质体在家兔体内的药代动力学，发现马钱子碱脂质体家兔耳静脉单次给药符合三室模型，而游离马钱子碱溶液符合二室模型，且马钱子碱脂质体的消除半衰期显著长于游离马钱子碱溶液。秦建民等[15]研究发现，马钱子碱免疫纳米微粒在体内代谢过程属于非房室模型，半衰期显著长于马钱子碱且提高了其生物利用度，降低不良反应发生率。王绚等[16]考察马钱子碱、马钱子总生物碱和优化马钱子总生物碱凝胶剂小鼠经皮给药后体内的药动学过程，发现马钱子生物碱类成分的药动学行为均符合二室模型且优化马钱子总生物碱凝胶剂中的马钱子碱吸收最强。 　　1.2 吸 收 　　1.2.1 马钱子中马钱子碱和士的宁的肠吸收 许妍妍[17]以大鼠离体外翻肠囊为模型研究士的宁和马钱子碱肠吸收情况，发现二者均容易透过肠壁屏障，其吸收具有明显的时间依赖性。士的宁和马钱子碱在大鼠空肠、回肠、十二指肠段均有吸收，且空肠吸收最佳。加入P-糖蛋白抑制剂维拉帕米后二者的吸收没有显著增强，证明二者不是P-糖蛋白底物。Ma等[18]以Caco-2细胞模型研究制马钱子中生物碱的肠道通透性，从制马钱子中提取7种生物碱，HPLC测得士的宁、马钱子碱等生物碱的小肠表观渗透系数为（3.11±0.17）×10-5 cm?s-1和（1.67±0.65）×10-5 cm?s-1等，发现在10～200 μm的范围内马钱子碱和士的宁透过单层膜为浓度依赖性被动转运。王俊俊等[19]探讨Caco-2单层细胞模型上士的宁的体外吸收机制及其与甘草苷的转运相互作用，发现士的宁在Caco-2细胞中的转运主要也为被动转运。 　　1.2.2 复方配伍影响马钱子生物碱类成分体内吸收 Gu等[20]探究马钱子诱导的肾损伤并比较配伍甘草和川芎提取物后马钱子大鼠体内毒代动力学，发现马钱子配伍甘草和川芎提取物后，马钱子碱和士的宁生物利用度和峰浓度降低，达峰时间延长，但半衰期减小。提示甘草保护马钱子诱导的肾损伤由于马钱子碱和士的宁体内吸收减慢，但川芎提取物的减毒机制可能是加快了其消除。 　　1.3 分 布 　　1.3.1 给药途径影响马钱子生物碱类成分体内分布 蔡宝昌等[21]采用大鼠静脉注