短期静脉输注依托咪酯的群体药代动力学-麻醉学专业论文.docx

二、资料与方法病人募集本研究选择拟在全身麻醉下行择期手术的患者。研究共纳入29例ASAⅠ～ Ⅱ级、年龄25～82岁、拟在全身麻醉下行择期手术的患者，其中男性14例，女性15例，所有患者均不使用手术前用药。有以下情况者不包括在本研究之内: 肝肾功能异常；长期或短期（研究前48h内）摄入镇静或镇痛药物；对研究药物依托咪酯有任何已知的不良反应；精神、神经系统疾病或功能障碍；肾上腺皮质功能不全及预计出血量超过500ml者。常规监测所有患者入手术室前禁食禁水8 小时，停用术前药。入手术室后开放肘静脉用于补液和输注依托咪酯；行桡动脉穿刺置管，用于连接Datex-Ohmeda多功能监测仪监测桡动脉压力及抽取动脉血液样本；开放颈内或颈外静脉，测定CVP，根据CVP 水平和病人术前禁食的时间长短补充乳酸钠平衡盐溶液，补液后CVP 应大于6cmH2O。所有患者均经面罩吸氧，氧流量3～5L/min。研究期间常规监测如下项目：心电图（ECG）、脉搏血氧饱和度（SpO2），动脉血压，心率和呼末二氧化碳等。双频指数（BIS）监测酒精棉球擦拭前额和颞部，待皮肤自然干燥，用RedDotTM皮肤准备纸擦拭以减少皮肤电阻。BIS电极放置方法：电极1置于前额正中，约鼻上5cm；电极4置于眉弓正上方电极3置于颞部，眼角和发际线之间。轻压电极5s，确保电极与皮肤接触良好，连接导线，用Datex-Ohmeda多功能监测仪的BIS模块监测BIS值。当监护仪通过电极测试，无干扰信号报警，患者安静休息5min后记录各基础值，随后开始实验。依托咪酯输注方案BIS稳定至少5min后记录基础值，用Graseby3500泵以60μg?kg-1?min-1的速度持续输注依托咪酯，观察BIS值变化。为了预防依托咪酯诱发的肌阵挛，输注依托咪酯的同时给予维库溴铵0.03mg.kg-1[11,12]。观察有无肌阵挛发生并进行分级：0 级为无肌阵挛发生；1 级为轻度肌阵挛(肢体某一部分微小的运动，如一个手指或肩膀的运动)；2级为中度肌阵挛(两块不同的肌肉或肌肉群的轻微运动，如脸或腿)；3级为重度(两块或者更多的肌肉的强烈的挛缩，如肢体的快速外展)[12]。当BIS值降至40时，停止输注。停止输注后等待BIS值回升。当BIS 值大于70时则行全麻快诱导插管，同时停止监测BIS。麻醉诱导插管予咪唑安定0.02mg.kg-1、芬太尼0.004mg.kg-1、丙泊酚2mg.kg-1、琥珀酰胆碱1.5mg.kg-1。样本收集及处理用肝素化注射器抽取桡动脉血，样本量为1ml。动脉血取样时间依次设定如下：开始输注依托咪酯前（空白对照）；持续输注后1、3、5min和停药前；停药后1、3、5、7、10、20、30、45、75、120、180、240、300、360min。动脉血采集后立即置于冰浴内保存，在2 小时内进行如下处理：低速离心机转速3000转/min、5min离心；取300μl血浆于1.5ml离心管内，加入10μl（100μg/ml）氟哌利多作为内标，再加入100μl、50%饱和枸橼酸钠，混匀后加入300μl的乙腈，旋涡器混匀2min；室温静置0.5～2h后，高速冷冻离心机15000转/min、15min、4℃离心后取上清液，标本保存于-20℃冰箱待测。血药浓度采用高效气相色谱（HP1100，USA）分析，最低检测限20ng?ml-1，检测条件按McIntoshMP改良后检测依托咪酯血药浓度[13]。药代学分析过程用非线性混合效应模型（Nonlinearmixed-effectsmodel）分析方法，基于NONMEM软件程序（VersionVI,level1.1,GloboMaxLLC,EllicottCity,MD,USA）建立依托咪酯群体药代动力学模型，并估计药代动力学参数。首先不包括患者的任何协变量，基于所有29例患者的实测依托咪酯浓度-时间数据评估一室、二室或三室模型哪一个最适合用来描述依托咪酯药代动力学特点，这主要根据目标函数（ObjectiveFunction）的改变是否具有统计学显著性决定。随后，根据前述分析结果建立药代动力学基本结构模型，模型估计参数包括V1、V2、V3、Cl1、Cl2和Cl3，其中V和Cl分别代表表观分布容积（V）和表观清除率（Cl）。模型分析假定药代动力学模型参数的个体间变异性符合对数-正态分布（log-normaldistribution），按照下列公式描述：θi =θTeηi公式中，θi为第i个患者的药代动力学模型参数（个体值），θＴ为（几何）均值（也即估计参数的群体特征值，typicalvalue），ηi为个体间的随机效应，NONMEM估计其分布的平均值为0，方差为ω2。用指数误差模型描述并分析残差变异性（即实测浓度-模型预测浓度的变异性）：log(yij)=