肾上腺皮质激素.docVIP

Adrenocorticosteroids肾上腺皮质激素分类：糖皮质激素：中层束状带，氢化可的松、可的松。盐皮质激素：最外层球状带，醛固酮、去氧皮质酮。性激素：网状带，睾丸酮、雄烯二酮。糖皮质激素受垂体前叶促肾上腺皮质激素（ACTH）的调节，主要影响糖代谢，为提高疗效，减少不良反应，已人工合成许多其衍生物。构效关系(1)共同的有C3的酮基，C20的羰基， C4,5的双键; C17的 羟基；盐皮质素C17位上无羟基 。 (2) C11上为酮基的前体物，经肝还原转化才具活性； (3) C1,2为双键时，抗炎及对糖代作用强； (4) C9引入F,C6引入-CH3，抗炎强，H2O，Nacl代谢弱。由此获得了多种新型药物。 第一节 糖皮质激素类药物全身用药：短效：（〈12h）可的松、氢化可的松中效：（12h-36h）强的松、强的松龙长效：（〉36h）地塞米松、倍他米松局部用药：氟轻松、氟氢可的松分泌调节：糖皮质激素的合成与分泌受（ACTH）的调节，血浆糖皮质激素水平高时，又可负反馈抑制（ACTH）的分泌糖皮质激素作用：广泛而复杂，随剂量不同而异。生理情况下，分泌的糖皮质激素主要影响物质的代谢，超生理剂量则有抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克作用。生理效应：糖代谢：促进糖异生，减慢葡萄糖分解，减少机体对葡萄糖的利用，使血糖升高，肝、肌糖原增加。蛋白质代谢：促进蛋白质分解，抑制蛋白质合成长期大量应用，可使生长减慢、皮肤变薄、骨质疏松等。脂肪代谢：促进脂肪分解；长期大剂量应用，使四肢皮下脂肪分解，而重新分布在脸、上胸、颈、背腹及臀部，形成向心性肥胖和满月脸。水盐代谢：有较弱的盐皮质激素作用，保Na+、排K+排Ca2+、排水。(一)抗炎作用抗炎不抗菌，故细菌性感染要加用抗菌药。非特异性：对各种化学、机械、病原体、变态反应引起的炎症均有抑制作用，对炎症的所有环节有效。抗炎作用：早期：抑制局部血管扩张，降低毛细血管通透性，使血浆渗出，白细胞侵润及吞噬作用减弱，减轻红、肿、热、痛等症状。后期：抑制毛细血管新生，成纤细胞增生，以及肉芽组织形成，防止炎症器官粘连和疤痕形成。抗炎作用机制：GCS与胞浆内的G-R结合,影响基因转录而抑制炎症的某些环节如：细胞因子、炎症介质及一氧化氮合成酶等。(1) GR结构GR是由800个AA残基构成的多肽链。 非激活状态时GR与热休克蛋白HSP90，HSP70结合复合物，不能进入胞核。与配体结合才可进入胞核与DNA结合。可分为3个主要功能区： 配体结合区：有与GCS结合位点； DNA结合区：有2个“锌指”的特殊结合点；  TauI(τ)区，与转录调节和核移位有关。(2)GCS和GR结合及核移位：GCS与GR结合GR构型改变与热休克蛋白及免疫亲和素解离复合物进入胞核；(3)调节基因转录：GR在核内以二聚体形式存在与糖皮质激素反应成分的特异DNA序列结合诱导或抑制基因转录影响mRNA及功能蛋白的合成。调节作用方式：1) 直接调节功能蛋白表达：促进抑制炎症有关的基因表达，如脂皮素-1，细胞因子，NO、环氧酶-2。2) 允许作用：除自身调节外，同时具有调节其他神经递质或激素的作用。如儿茶酚，AT、高血糖素。3) 快速作用：如GCS对ACTH的负反馈，对神经细胞的电生理效应只需数秒或数分钟时间。(二)免疫抑制作用小剂量，抑制细胞免疫大剂量，抑制B细胞转化成浆细胞，影响体液免疫,对免疫许多环节均有效。 抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原； 抑制免疫母细胞的增殖和分裂；抑制B细胞转化为浆细胞； 破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使淋巴细胞移行至血管外、血液中LC减少.(三)抗毒素作用仅对内毒素有作用,提高机体对细菌内毒素的耐受力；降低内毒素对机体的损害。能稳定溶酶体膜,抑制心肌抑制因子的形成。(四)抗休克作用抗炎、抗免疫、抗内毒素作用的综合结果，可治疗中毒性、过敏性、心源性休克;较大剂量能抑制收缩血管作用，改善微循环。(五)其他作用血液与造血系统的作用：红细胞血小板 纤维蛋白 中性粒细胞 淋巴细胞嗜酸性细胞单核细胞退热作用；骨骼的影响；中枢神经系统的影响。临床应用替代疗法：糖皮质激素分泌不足时，用其补充治疗可用于急、慢性肾上腺皮质机能减退症，脑垂体前叶机能减退症及肾上腺次全切除术后的替代疗法对肾上腺危象用量较大缓解症状，不能除病因能稳定溶酶体酶，使心肌抑制因子（MDF）形成减少，防止心输出量降低和内脏血管收缩等障碍严重急性感染：主要用于中毒性感染或伴有休克者。如：中毒性肺炎、严重伤寒、G-杆菌败血症、结核性脑膜炎、流行性脑脊髓膜炎等