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临床用药复发性流产和反复移植失败的免疫治疗

复发性流产(RSA)是指同一对性伴侣连续发生3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失，在有生育能力的夫妇中发病率高达1%?5%；RSA中有50%以上属于不明原因的复发性流产(uRSA)。在辅助生殖技术(ART)中，约10%的不孕患者在体外受精(IVF)后至少有2?3次种植失败。反复种植失败(RIF)是指40岁以下的女性在至少3个新鲜或冷冻周期内移植至少4个优质胚胎后未能实现临床妊娠。大量研究发现uRSA与RIF的发生与免疫相关，如某些抗体的异常升高、各种细胞因子异常表达以及细胞免疫异常等。这些免疫异常可能导致母-胎免疫耐受异常，进一步影响胚胎着床及发育，从而导致流产。临床上对于uRSA及RIF的治疗可选择免疫治疗，本文将从uRSA与RIF的免疫治疗机制及临床进展进行阐述。

糖皮质激素

目前临床上应用较广的主要是泼尼松，且较少单独使用，临床上多数研究为泼尼松与阿司匹林、肝素、孕酮、复合维生素等联合使用，可改善妊娠结局。泼尼松可诱导淋巴细胞向妊娠所需的Treg细胞分化，抑制其向对妊娠有害的Th17细胞分化，抑制IL-17mRNA的表达和

IL-17的分泌，促进Foxp3mRNA表达、IL-10分泌。在免疫过度激活的患者中，泼尼松可下调IL-18/肿瘤坏死因子样弱凋亡的诱导物(TWEAK)及IL-15/Fn-14(纤维细胞生长因子诱导分子)比率，从而改善免疫过度激活状态，阻止形成不利于着床的Th1主导的微环境、改变子宫自然杀伤细胞(uNKcell)的局部细胞毒性，促进血管生成及免疫营养通路的构建，从而提高妊娠率。

环孢素A

环孢素A(CsA)是一种广泛应用于器官移植和自身免疫性疾病的强效免疫抑制剂，可以防止宿主对同种异体移植物的排斥反应，属于钙调磷酸酶抑制剂。动物实验及体外研究结果表明，低剂量CsA能以浓度和时间依赖性的方式促进妊娠早期滋养细胞的增殖，并促进妊娠早期滋养细胞的迁移与侵袭能力。此外，其在诱导母-胎界面免疫耐受、调节免疫细胞功能方面有重要作用，从而导致妊娠结局的改善。同时有临床试验结果支持适当剂量的CsA治疗RSA及RIF疗效好，可获得良好的妊娠结局。关于CsA改善妊娠结局的作用机制，目前有研究支持其可调节Th1/Th2型细胞因子比例平衡，促进形成Th2型细胞因子占主导的利于妊娠的母胎免疫界面。也有研究表明，CsA可促使外周血CD4CD25FOXP3T细胞增殖并分泌相关细胞因子、调节外周血NK细胞的数量及功能，增强滋养细胞侵袭能力，促进胚胎植入。亦有研究发现，CsA改善RSA及RIF患者妊娠结局可能与巨噬细胞、树突状细胞等的抗原提呈功能的改善有关。动物实验发现，CsA的血药浓度维持在0.1?1.0|umol/L时效果最好，而在临床上，给药方法不一，有学者推荐孕前30?60d口服CsA50mg(bid或tid，根据体重选择)，使血药浓度维持在80?150ng/ml,用药时间为4周。

大环内酯类免疫抑制剂

本文主要介绍他克莫司(FK506)和西罗莫司(又称雷帕霉素)，两者结构相似，均具有抗菌、免疫抑制和抗肿瘤的作用，但用于临床时间尚短。他克莫司的免疫抑制作用机制主要是通过抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶的活性，从而抑制核调蛋白、T细胞活化因子(如IL-2)的分泌及细胞因子相应受体的表达，体外试验中能有效抑制混合淋巴细胞反应，目前多作为器官移植后的免疫抑制剂。西罗莫司通过抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的活性发挥作用，可阻断T细胞及B细胞的钙依赖和非钙依赖的信号传导通路，通过作用于不同细胞因子受体阻断信号传导，减少INF-y、TNF-a、IL-6等细胞因子的分泌，同时促进IL-10等的分泌，目前常用作器官移植后的免疫抑制剂，其抗排斥疗效好、彳氐毒、无肾毒性，也作为抗癌药物和治疗阿尔茨海默症的新型药物。鉴于两种新型免疫抑制剂的作用机制与RSA及RIF可能原因的重合，推测其对RSA及RIF患者是否有益。动物实验证明，西罗莫司可改善低Treg细胞的小鼠的胚胎种植率，提示西罗莫司可能对改善Treg细胞异常的RSA及RIF患者的胚胎种植率及妊娠结局有益，但仍缺乏相关研究证实。

宫腔内注射自体外周血单个核细胞

外卜周血单个核细胞(PBMC)提取于自体外周血，主要由单核巨噬细胞(10%?30%)、淋巴细胞(70%?90%)、树突状细胞(1%?2%)和其他几种类型细胞组成。此疗法改善胚胎移植后妊娠结局的机制可能为:①PBMCs可增强滋养细胞的增殖活性，利于胚胎着床;②这些细胞分泌的细胞因子和生长因子，如白血病抑制因子(LIF)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-4(IL-4)、白