癌基因和抑癌基因讲义-生物化学与分子生物学.docxVIP

癌基因和抑癌基因

1.掌握癌基因、抑癌基因的概念及癌基因活化机制与抑癌基因失活机制。

2.熟悉常见的癌基因与抑癌基因。

3.了解癌基因和抑癌基因的发现简史。

动物细胞就像一辆正常行驶的汽车，它的生长和增殖都有“油门”即促动因素和“车刹”即制动因素，只有它们协调一致，细胞才能正常的生长和增殖。然而，在影响细胞生长和增殖的促动和制动因素中，癌基因和抑癌基因是关键因素之一。

第一节癌基因

癌基因并非是只为癌而生的一类基因，相反，它却是动物细胞内的一类正常基因，其正常的表达状态对细胞的生长和增殖、机体胚胎的发育、组织的生长等是必不可少的。但在某些因素的作用下，该类基因的表达物发生质和量的改变，导致细胞的癌变和机体肿瘤的发生，因此，被命名为癌基因。

一、癌基因的概念与分类

1.癌基因的概念目前，从广义上说，癌基因（oncogene）的概念是指凡能编码生长因子、生长因子受体、胞内信号转导分子和与生长相关的转录因子等的一类基因。由于这些基因原本就位于生物的正常基因组中，故又被称为细胞癌基因（cellularoncogene，c-onc）或原癌基因（proto-oncogene，pro-onc）。若这些基因被“窃取”至病毒基因组中则被称为病毒癌基因（virusoncogene，v-onc）。

2.癌基因的分类目前发现的癌基因有将近100种，根据其编码产物可将其分为几类：生长因子及其受体类，如erb?B、sis、her-2等；信号转导分子类，如src、ras、met等；转录因子类，如myc、fos、jun等。

二、癌基因的活化机制

1.基因突变关键部位的碱基替换、插入或缺失导致错义点突变，从而导致编码产物持续激活，如膀胱癌中H-RAS的GGC突变为GTC（甘氨酸→缬氨酸）。

2.基因扩增基因拷贝数升高几十到几千倍不等，从而导致编码产物过量表达，如乳腺癌中HER-2的扩增。

3.染色体易位易位至强的启动子或增强子附近导致基因表达增强，如人Burkitt淋巴瘤中，8号染色体上的C-MYC易位至14号染色体的一个启动子附近而被大量表达。

4.被动获得强启动子或增强子通常是在病毒的作用下，如鸡的白细胞增生病毒将其强启动子整合入鸡细胞的MYC附近，导致后者表达大大增强而引发鸡淋巴瘤。

第二节抑癌基因

一、抑癌基因的概念

抑癌基因（anti-oncogene）又称肿瘤抑制基因（tumorsuppressorgene），是细胞内正常存在的一类防止或阻止癌症发生的基因。

二、常见的抑癌基因及其功能

抑癌基因负性调控细胞的生长和增殖，与癌基因共同维持细胞生长和增殖的相对稳定。目前公认的、研究较为清楚的抑癌基因有十多种，下面以TP53、RB和PTEN三种抑癌基因为例来说明抑癌基因在肿瘤发生发展中的重要作用。

1.?TP53TP53基因是目前研究最多、突变最广泛的抑癌基因（50%～60%的人类肿瘤），过去一直被当作癌基因，直到1989年才被“平反昭雪”为抑癌基因。p53蛋白属转录因子，负责细胞周期调控、DNA损伤修复、细胞凋亡等相关基因的转录，被冠以“基因组卫士”和“分子警察”等称号。

2.?RBRB基因即视网膜母细胞瘤基因，是世界上第一个被发现的抑癌基因。RB蛋白（又称p105）受CyclinD依赖的CDK4激酶的调节，通过改变其与转录因子E2F-1的结合状态来实现对细胞周期监测点G1/S的调控。

3.?PTEN全称为第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因，是继TP53基因后发现的另一个与肿瘤发生关系密切的肿瘤抑制基因。PTEN是双特异磷酸酶，通过水解PI3P和黏着斑激酶的磷酸基抑制细胞生长增殖和转移。

三、抑癌基因的失活机制

癌基因的作用是显性的，而抑癌基因的作用往往是隐性的，也就是说，只有抑癌基因的两个等位基因都失活才可能导致癌症的发生。抑癌基因失活的方式常见的有以下三种。

1.基因突变如TP53抑癌基因的突变导致蛋白产物的活性降低或丧失。

2.CpG岛高度甲基化启动子区的CpG岛的甲基化程度异常升高，导致基因转录被抑制，如VHL抑癌基因启动子高甲基化与散发性肾癌的发生。

3.杂合性丢失基因座上等位基因的一个发生突变后形成杂合状态，此状态一般尚不会引发癌症发生，当等位基因再次发生突变（即二次打击）成为纯合状态时，则可能引发癌症。如RB抑癌基因杂合性丢失与视网膜母细胞瘤的发生。

同步练习

一、单项选择题

1.有关p53蛋白的描述，哪一个是错误的？（）

A.其基因位于17p13，突变后可致癌B.能引发修复失败的细胞凋亡

C.冠以“基因组卫士”的称号D.有转录因子作用

E.能激活解链酶

2.下列哪一个是抑癌基因？（）

A.?rasB．mycC．PTEN

D.?srcE．sis

3.下