麻醉药物与肝脏.ppt

关于麻醉药物与肝脏肝功能异常影响药物代谢第2页,共23页，2024年2月25日，星期天BUT!WHY?HOW?第3页,共23页，2024年2月25日，星期天肝脏在药物（或外源性毒物）的代谢和处置中起着十分重要的作用，大多数药物和毒物在肝内经生物转化作用而排出体外。肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程，从而影响药物的疗效和不良反应。另一方面，药物的代谢过程中的产物，可以造成肝损害。药物在肝内所进行的生物转化过程，可分为两个阶段：①氧化、还原和水解反应；②结合作用。

肝脏的药物代谢作用第4页,共23页，2024年2月25日，星期天（一）第一相反应?多数药物的第一相反应在肝细胞的光面内质网（微粒体）处进行。此系由一组药酶（又称混合功能氧化酶系）所催化的各种类型的氧化作用，使非极性脂溶性化合物产生带氧的极性基因（如羟基），从而增加其水溶性。有时羟化后形成的不稳定产物还可进一步分解，脱去原来的烷基或氨基等。其反应可概括如下：第5页,共23页，2024年2月25日，星期天药物代谢的第一相反应，主要在肝细胞的光面内质网（微粒体）进行，此过程系由一组混合功能氧化酶系（又称药酶）所催化促进，其中最重要的是P450和有关的辅酶类。P450酶系包括二个重要的蛋白质组分：含铁的血红素蛋白和黄素蛋白，后者能从NADPH将电子转移至P450底物复合体。药物与P450结合位点与血红素分子非常接近，有利于电子的转移。药物与氧化型P450结合，此时血红素的铁为三价铁（Fe3+），通过NADPH还原酶的作用，将NADPH的电子转移给P450，使其还原，血红素铁成二价（Fe2+）。还原型的P450药物复合物与氧分子作用，成为含氧复合物，并接受NADPH所提供的电子，与氧生成H2O，同时药物也被氧化，P450又成为氧化型（Fe3+）。如此反复循环，使药物进行第一相的代谢。第6页,共23页，2024年2月25日，星期天一般说来，药物经过第一相的氧化、还原等作用，变为极性和水溶性较高而活性低的代谢物，再经过第二相的结合作用，通过胆汁或尿液排到体外。但有些药物，在P450药酶作用下，转化为对肝细胞肝毒性的代谢物。第7页,共23页，2024年2月25日，星期天（二）第二相反应药物经过第一相反应后，往往要通过结合反应，分别与极性配体如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因结合。通过结合作用，不仅遮盖了药物分子上某些功能基因，而且还可改变其理化性质，增加其水溶性，通过胆汁或尿液排出体外。药物结合作用的相对能力也有不同，如葡萄糖醛酸结合、乙酰化和甲基化是高能力组，甘氨酸、谷酰胺和硫酸结合为低能力组。例如，与硫酸结合通常是代谢苯环化合物的主要途径之一，但它有一定的限度，可能是可利用的“活性硫酸盐”（PAPS）含量有一定的限度。如低剂量的扑热息痛，主要是与硫酸结合，高剂量时则主要与葡萄糖醛酸结合；很大剂量时，由于结合能力耗竭，可能通过第一种途径，生成N-羟基衍生物，造成肝损害。第8页,共23页，2024年2月25日，星期天除了药物的生物转化外，肝脏对药物代谢的第二个重要功能是将药物从胆汁排泄。一般来说，分子量大于400-500的化合物，主要直接从胆汁排泄。分子量小于300的物质进入血液，从肾脏排出。从胆汁排出的药物，大多是已经通过第一相和第二相生物转化后已形成的结合代谢物，但也有少数未经转变或仍呈活性状态的药物。肝脏对后者的排泄能力，直接影响到该药在血液内的浓度。经胆汁排入肠道的结合代谢产物，为高度水溶性，不易从肠道吸收，随同粪便一起排出体外。但有些代谢物，在肠壁或细菌的某些水解酶（如葡萄糖醛酸苷酶）的作用下，去掉结合物，又成为脂溶性，可以从肠黏膜吸收，进入门静脉系统，形成“肠肝循”，使药物作用的时间延长。另外，在肾功能减退时，肝脏对药物的排泄可能是一个重要的代偿手段。肝脏对药物的排泄第9页,共23页，2024年2月25日，星期天肝脏疾病时，除了肝脏的药酶系和结合作用的改变可以影响药物代谢外，还有其他一些重要的因素亦影响药物代谢和血浓度，包括肝脏的有效血流量，肝细胞对药物的摄取和排出，有效肝细胞的总数，门-体血液分流，胆道畅通情况，血浆蛋白浓度和药物的吸收等。肝脏疾病对药物代谢的影响第10页,共23页，2024年2月25日，星期天药物通过肝脏的总消除率（包括与肝组织结合、肝脏代谢及胆汁排泄的速率），可用药物进出肝脏的速率差表示：药物消除率=Q·CA-Q·Cv（肝血流量*进肝脏的血药浓度—肝血流量*出肝脏的血药浓度）第11页,共23页，2024年2月25日，星期天药物的肝脏清除速率与药物