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PD-1与PD-L1抑制剂在非转移性三阴性乳腺癌新辅助治疗应用进展2024

摘要

三阴性乳腺癌(TNBC)病人肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)表达水平与活性明显高于其他乳腺癌亚型。多项临床试验表明，程序性死亡受体-1(PD-1)及程序性死亡受体配体-1(PD-L1)抑制剂在非转移性TNBC新辅助治疗阶段取得出色的治疗结果。此外，新辅助治疗阶段降低化疗强度联合免疫治疗或去化疗的双免疫治疗有较好的治疗前景，可能是未来发展趋势。不同于转移性TNBC,PD-L1在非转移性TNBC新辅助治疗疗效的特异度与敏感度较低，未来需结合其他免疫标记物，细化TNBC分型，有针对性地选择可从免疫治疗中获益的人群，进一步提高PD-1和(或)PD-L1抑制

剂的疗效价值，从而实现TNBC的精准治疗。

乳腺癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率与死亡率均位居女性恶性肿瘤第一位[1-3]。三阴性乳腺癌(triple-negativebreastcancer,TNBC)

是一种具有较强分子异质性的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的15%～20%

[4-5]。因具有较强的肿瘤侵袭性和缺乏有效的治疗手段，TNBC治疗进展仍落后于其他乳腺癌亚型[6-8]。近些年，免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitor,ICI)为代表的新型免疫疗法在实体肿瘤治疗中蓬勃发展，取得令人满意的疗效。程序性死亡受体-1(programmeddeath1,PD-1)及程序性死亡受体配体-1(programmeddeath-ligand-1,PD-L1)抑制剂作为

最为常见的ICI之一，在黑色素瘤、非小细胞肺癌、尿路上皮肿瘤等“免

疫热肿瘤”中取得显著的疗效[9-13]。乳腺癌被长期认为是非免疫源性肿瘤，然而新的研究发现PD-L1与肿瘤浸润性淋巴细胞(tumorinfiltratinglymphocytes,TILs)在TNBC病人中表达水平与活性明显高于其他乳腺癌

亚型，表明TNBC具有强免疫源性，也可适用于抗PD-1和PD-L1治疗

[14-15]。近些年，PD-1与PD-L1抑制剂联合化疗在转移性TNBC治疗进展中取得引人注目的疗效[16-22]。目前，帕博利珠单抗与阿替利珠单抗已获得美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗PD-L1阳性不可切除的局部晚期或转移性TNBC。针对非转移性TNBC,新辅助化疗在降期保乳方面有重要价值[23]。目前，PD-1与PD-L1抑制剂在新辅助治疗阶段中的应用潜力与价值逐渐凸显，已开展的多项基于PD-1和(或)PD-L1抑制剂应用于非转移性TNBC新辅助免疫治疗的研究取得了显著的抗肿瘤疗效。然而，少有文献对其进行系统性归纳。此外，PD-L1已成为目前最为成熟的生物标记物之一，在预测PD-1和(或)PD-L1抑制剂的免疫疗效方面有重要价值。然而，文献报道，不同于转移性TNBC,PD-L1作为非转移性TNBC新辅助治疗阶段的免疫预测标记物，其预测PD-1和(或)

PD-L1抑制剂治疗效果的特异度与敏感度较低，其预测价值存在争议

[24-25]。因此，亟需探索更为有效的免疫治疗反应的预测手段，有效筛选出可能通过免疫治疗受益的病人亚群，实现精准治疗。本文系统性回顾近5年国内外临床研究，围绕PD-1和(或)PD-L1抑制剂在非转移性TNBC新辅助治疗中的治疗进展进行讨论，旨在为非转移性TNBC的新辅助免疫

治疗提供新的依据和思路。

1PD-1和(或)PD-L1抑制剂对非转移性TNBC新辅助治疗的有效性

PD-1和(或)PD-L1抑制剂作为常见的免疫检查点通路，可通过调节T淋巴细胞活化维持机体正常免疫功能。而肿瘤细胞则通过表达PD-L1破坏免疫平衡，诱导逃避宿主免疫反应。近些年，大量临床试验相继发现PD-1和(或)PD-L1抑制剂具有治疗多种类型肿瘤的潜力，实质性地改善了晚期肿瘤病人的生存期，具有良好的应用前景[9-13]。当前，针对乳腺癌治疗的PD-1和(或)PD-L1抑制剂的药物种类较多，主要分为PD-1单抗(帕博利珠单抗与纳武单抗)与PD-LI单抗(阿替利珠单抗、阿维单抗、卡瑞利珠单抗、德瓦鲁单抗)两大类。然而，目前，仅有帕博利珠单抗单抗和阿替利珠单抗获得美国FDA批准用于治疗乳腺癌。近些年，针对PD-