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摘要

基于机器学习与分子动力学模拟发现CDK2抑制剂

摘要

细胞周期异常是细胞病变的标志之一。其中，增殖失调是由于细胞以机械

方式进行有丝分裂，从而导致细胞周期异常。因此，针对细胞周期的癌症治疗

方案是非常有吸引力的。细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）是控制细胞周期转

换和分裂的关键调控酶，所以，CDK一直被认为是潜在的癌症治疗靶点。新的

证据表明，抑制CDK2活性具有治疗某些肿瘤疾病（例如神经母细胞瘤和结肠

癌等）的可行性。细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）驱动细胞进入细胞周期

的S期（DNA合成期）和M期（有丝分裂期）。虽然CDK2在肿瘤机制中的作

用存在争议，随着越来越多关于CDK2对癌症具有影响的报道被证实，开发

CDK2的活性抑制剂成为抗癌研究的主要方向之一。目前，并没有主要针对

CDK2的药物，所以开发CDK2的抑制剂是必要的。

因此，本研究的目的是探索CDK2的抑制剂，发现CDK2潜在的抑制剂。

首先，利用现有的大型活性数据库和机器学习算法，建立了针对CDK2抑制剂

的分类模型。通过指标分析（AUC、ACC、SE、SP等），发现基于圆形指纹

（ECFP6）的极端梯度提升树模型（XGBoost）、随机森林（RF）模型以及图神

经网络指纹算法（AttentiveFP）在CDK2数据集中表现出良好的预测性能。其

次，为了解释模型预测结果的可靠性，使用了ShapleyAdditiveExplanations

（SHAP）算法对模型进行解释，通过对模型的解释确定了CDK2数据集中一些

活性指纹片段，例如1476、1292和1582位指纹片段，这些片段可以为先导化

合物的优化和改造提供指导意见。通过比较不同模型的预测效果和泛化性能，

我们选择了XGBoost模型筛选未知活性的数据库，它具有在预测活性与非活性

化合物就有良好的稳定性。我们通过机器学习模型在未知数据库中筛选出了

1152个新型化合物，并通过分子对接和打分函数对这些潜在化合物在CDK2中

的亲和力进行了排序。我们发现所有被筛选出的化合物在CDK2配体中的对接

评分都在-7.0kcal/mol以下。为了避免通过对接评分筛选的化合物结构的单一，

因此采用指纹聚类的方法对化合物分为四类，分别从四类中选择一种对接评分

I

摘要

较高的化合物。然后将四种化合物进行了类药性分析和分子动力学模拟，以验

证它们在成药方面的可行性和在受体中的相互作用以及结合自由能。筛选出的

四种潜在的CDK2抑制剂（Z1766368563、Z363564868、Z1891240670和

Z2701273053）经过类药性分析后具有良好的成药性，并在分子动力学模拟结

果中具有较高的结合自由能。表明四种化合物能够稳定存在CDK2并作为先导

化合物进行后续的改造和优化。

关键词：

CDK2抑制剂，机器学习，SHAP解释性，分子动力学，结合自由能

II

Abstract

DiscoveryofCDK2inhibitorsbasedonmachinelearningand

moleculardy