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二甲双胍治疗糖尿病肾病的研究进展2023

糖尿病肾病(DN)是糖尿病微血管病变常见的并发症之一，可降低糖尿病患者的生活质量，是造成终末期肾衰竭的主要病因。二甲双胍是治疗糖尿病的主要药物之一，在糖尿病肾病治疗中起至关重要的作用。近年来，研究发现二甲双胍不仅可以通过多种机制降低血糖，还可以阻止糖尿病肾病发展为终末期肾衰竭。多项研究发现二甲双胍对于治疗糖尿病肾病具有临

床疗效，应根据肾小球滤过率评估患者药物安全性。

本文综述了二甲双胍治疗糖尿病肾病的药理作用和作用机制的研究结果，旨在深入了解二甲双胍对糖尿病肾病的治疗作用，为糖尿病肾病的治疗方

案提供参考。

01二甲双胍的药理作用

1.1降糖作用

二甲双胍的使用可减少低血糖的发生及糖尿病相关死亡。二甲双胍主要的作用机制是抑制肝脏葡萄糖生成，二甲双胍通过抑制肝细胞线粒体电子传递链复合物，导致腺嘌呤核苷酸磷酸化电位受损，AMPK水平升高，通过

AMPK激活来抑制肝糖异生。

二甲双胍也可以通过非APMK依赖性方式来抑制肝糖异生。MA等研究发

现低剂量二甲双胍可以和早老素增强因子-2(Pen2)结合，进一步与溶酶

体辅助蛋白1(ATP6AP1)形成复合物，通过与AMPK激活的溶酶体感

应通路相交，发挥其保护作用。

1.2其他作用

近年来二甲双胍对多种疾病具有一定的疗效,可降低T2DM的微血管并发

症的发生，可用于肿瘤预防和复发，并且恢复多囊卵巢综合征(PCOS)

的卵巢功能。

临床研究发现，二甲双胍的疗效取决于肿瘤分期，可提高局部晚期肿瘤患

者的生存期，对于远处转移的患者无明显改善作用。

研究表明二甲双胍可有效提高非排卵性月经周期的肥胖和非肥胖PCOS患

者的妊娠率和活产率。

二甲双胍还具有降低尿蛋白排泄和保护肾功能的作用，一项动物实验发现二甲双胍减轻糖尿病大鼠肾小球表面积、足细胞间隙增大的病理学改变，还可以通过下调富亮氨酸蛋白a2糖蛋白1(LRG1)和转化生长因子β1

(TGF-β1)/激活素受体样激酶1(ALK1)。

1.3不良反应

二甲双胍最常见的不良反应为胃肠道反应，最严重的不良反应为二甲双胍性乳酸酸中毒。研究发现二甲双胍的使用需根据肾脏功能来决定。在早期

DN患者中，二甲双胍发挥重要作用，可减轻T2DM患者的血糖和各种并

发症的严重程度。然而在晚期肾损害患者中，二甲双胍可能具有增加乳酸酸中毒的风险。临床上，乳酸酸中毒是一种可导致急性死亡的疾病，以动脉血乳酸水平>5.0mmol/L(参考值为0.5~2.2mmol/L),血浆pH值<7.35为主要特征。既往研究表明二甲双胍在参考剂量范围内可安全使用，但在估计肾小球滤过率(eGFR)<30mL·min-1·(1.73m2)-1时，会出现急性肾损伤和血浆二甲双胍累积的风险，这种情况需完善乳酸浓度试验

和动脉血气分析。

02、DN的病理特征

DN以肾小球硬化和小管间质纤维化为特征，主要的发病机制与肾小球高滤过、氧化应激、自噬、脂质代谢有关。此外，DN的发生与肾脏的炎症反应相关，如巨噬细胞募集、核转录因子kB(NF-kB)信号转导、细胞因子释放，炎症信号通路通过信号转导促进肾小球硬化和肾小球基底膜增厚。当糖尿病患者长期处于高血糖状态，会导致ROS激活，并且促进晚期糖基化终产物(AGEs)生成，导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活，进一步出现肾损伤。自噬属于保护肾脏功能的良性机制，但慢性高血糖的刺激会引起自噬的速率和通量出现显著的变化从而出现DN损伤。DN损伤的关键特征还包括足细胞足突消失和突变，足细胞发生损伤会出现尿蛋白和eGFR降低。尿蛋白和eGFR常作为诊断DN的标准,但eGFR

降低可能不出现尿蛋白排泄。

03、DN的诊断标准

DN是T2DM较常见的临床并发症之一，基于UACR和eGFR下降为主

要诊断标准。

临床特征：UACR持续升高或eGFR下降，尿沉渣异常(蛋白尿、管型尿

或血尿).

诊断金标准为肾脏病理活检，但对于糖尿病患者而言不可行常规肾穿刺，可行UACR检测，在3~6个月内连续检测UACR,其中至少有2次出现

持续性蛋白尿(UACR≥30mg/g)。

根据尿白蛋白排泄率进行分期：

(1)DN1期为糖尿病初期，其特征为GFR明显增加；

(2)DN2期为临床前阶段，其特征为尿蛋白正常，GFR轻度升高；

(3)DN3期为DN初期其特征为持续微量白蛋白尿(20~200μg/min),

轻度高血压，GFR正常或轻度升高；

(4)DN