新药临床试验各期关注要点演示文稿.pptVIP

在对照临床试验设计中主要关注点 研究目的和研究假设 研究终点：主要和次要终点；替代终点是与临床终点 试验设计要素 病人人群的选择 随机、盲法、分层 成功标准 样本量计算 统计分析 本文档共62页；当前第28页；编辑于星期一\16点0分 对照组的选择 安慰剂对照、阳性对照、试验药物剂量间对照、无治疗对照 合适的阳性对照 （1）公认的、广泛使用的； （2）有良好循证医学证据的； （3）疗效预期可重现的。 本文档共62页；当前第29页；编辑于星期一\16点0分 新药注册申报时需要的可进行安全评估的病人数 在治疗慢性病药物的开发过程中，要有较大的样本量来试验药品的安全性. ICH E1指导原则中要求: 至少有1500名患者在新药申报时已接受过治疗，其中，300-600人服用推荐剂量治疗至少6个月，100人接受一年。 本文档共62页；当前第30页；编辑于星期一\16点0分 Ⅳ期临床试验 新药上市后应用研究阶段 目的： 1.考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应， 2.评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。 设计：大样本量的开放性试验，一般需要大于2000例。 种类： 干预试验 非干预试验 本文档共62页；当前第31页；编辑于星期一\16点0分 本文档共62页；当前第32页；编辑于星期一\16点0分 内 容 新药临床试验概况 新药临床试验分期 实例 本文档共62页；当前第33页；编辑于星期一\16点0分 Storey RF Curr Pharm Des 2006;12:1255–1259 抗血小板治疗的靶点 血栓素 A 2 5HT P2Y 12 ADP ADP ADP 5HT 血小板激活 P2Y 1 5HT 2A PAR-1 PAR-4 致密 小体 血栓形成 形状改变 α IIb β 3 α IIb β 3 纤维蛋白原 α IIb β 3 聚集 放大 Alpha 小体 凝血因子 炎症介质 TP a 凝血 GPVI 胶原 ATP ATP P2X 1 阿司匹林 x 噻氯匹定氯吡格雷普拉格雷 活性 代谢产物 x 替格瑞洛 坎格雷洛 依利格雷 GP IIb/IIIa 抑制剂 x VORAPAXAR E5555 x x 肝素 磺达肝癸钠 比伐卢定 利伐沙班 阿哌沙班 达比加群 凝血酶 x GP，糖蛋白; PAR，蛋白酶激活受体; TP, 血栓素A2 / 前列腺素H2 本文档共62页；当前第34页；编辑于星期一\16点0分 FDA批准的口服抗血小板药 西洛他唑 普拉格雷 1961 1988 1991 1997 2011 2009 双嘧达莫 阿司匹林 噻氯匹定 氯吡格雷 Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42. 替格瑞洛 vorapaxar 2009 2014 本文档共62页；当前第35页；编辑于星期一\16点0分 PLATO (n = 18,624) 4项2期研究 (n=1380) DISPERSE DISPERSE 2 ONSET/OFFSET RESPOND 41 项临床药理学研究 205 项非临床研究 PEGASUS ~21,000 例患者 (正在进行中) 替格瑞洛的临床研发 本文档共62页；当前第36页；编辑于星期一\16点0分 PK/PD 研究 single-dose Doses: 0.1–100mg, 30–400mg,or 900–1260mg. Tmax : 1.5–3h; T1/2 : 7.1–12h Multiple-dose Doses: 30–600mg QD, 50–300mg BID, 16-20 Days Tmax : 1.5–3h; T1/2 : 6.2–13.1h Steady state after 2–3 days A single oral dose of 14C- ticagrelor 200 mg 26.5% in urine and 57.8% in feces 本文档共62页；当前第37页；编辑于星期一\16点0分 IPA--Inhibition of Platelet Aggregation 本文档共62页；当前第38页；编辑于星期一\16点0分 Chinese Caucasian Healthy volunteers (n=10) Healthy volunteers (n=13) DISPERSE CHD (n=34) DISPERSE2 ACS (n=16) Steady state 90 bd 100 bd 100 bd 90 bd Ticagrelor Geometric