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细菌耐药机制 1 w 细胞内抗生素浓度降低 œ膜孔蛋白(OprD): 一、外膜孔蛋白减少或丢失 2 细胞外膜上的 某些特殊蛋白是 一种非特异性的、 跨越细胞膜的水 溶性物质扩散通 道。 膜 孔 蛋 白 3 “先天不足” 某些细菌本身存在的膜孔蛋白较少或蛋白通道较小，使 一些抗菌药物不能进入菌体内部，称为“内在性耐药”或 “固有性耐药” (intrinsically resistant)，即这种耐药并 非是由于任何染色体的突变或是耐药质粒的获得所致。 如铜绿假单胞菌的细胞外膜上没有大多数革兰阴性细菌 所具有的典型的高渗透性孔蛋白，它的孔蛋白通道对小 分子物质的渗透速度仅为典型孔蛋白通道的1%。 4 “后天培养” 一些具有高渗透性外膜且对抗菌药物敏感的细菌可以通过 降低外膜的渗透性而发展成为耐药菌，即原有的孔蛋白通 道由于细菌发生突变而使该孔蛋白通道关闭或消失，则细 菌就会对该抗菌药物产生很高的耐药性。 亚胺培南是一种非典型的q- 内酰胺类抗菌药物，其对铜绿 假单胞菌的活性，主要是通过一个特殊的孔蛋白通道 OqrD2 的扩散而实现的，一旦这一孔蛋白通道消失，则铜 绿假单胞菌对亚胺培南就会产生耐药性。 5 二、 产生灭活酶 细菌产生一种或多种水解酶或钝化酶来水解 或修饰进入细胞内的抗菌药物，使之到达靶位 之前失去活性 细菌产生的灭活酶主要有： v q- 内酰胺酶 v 氨基糖苷类钝化酶 v 氯霉素乙酰转移酶 v MLS钝化酶 6 细菌耐药的主要机制 孔蛋白改变，细胞壁/膜 通透性改变 抗生素靶位点改变 灭活酶产生 7 β- 内酰胺酶 由细菌产生的能够降解β- 内酰胺类抗生素(如青 霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类抗生素等)， 使其抗菌活性减弱或消失的酶 至今，已发现β- 内酰胺酶有四百多种 8 β- 内酰胺酶的分类方法 9 临床上最重要的 -内酰胺酶 Ø 超广谱 -内酰胺酶(ESBLs) Ø 高产AmpC酶 Ø 碳青霉烯酶 -内酰胺酶 Ø 最主要的耐药因素 Ø 对 -内酰胺抗生素造成威胁 10 超广谱 - 内酰胺酶 (extended-spectrum -lactamases ，ESBLs) 是质粒介导的能够水解头孢他啶、头孢噻肟等亚氨 基β- 内酰胺类及氨曲南等单环酰胺类抗生素，并可被 克拉维酸等β- 内酰胺酶抑制剂所抑制的一类β- 内酰胺酶。 ESBLs在分子生物学分类中属于A类酶，在Bush分类 中属于2be类酶。 11 染色体 (细胞核中) (细胞质中) 示 意 图 质粒 12 ESBLs的分类 根据基因同源性不同分为： œTEM型 80 œSHV型 46 œCTX-M型 37 œOXA型 18 œ其它型 20 CTX-M-1组 CTX-M-2组 CTX-M-8组 CTX-M-9组 /studies/webt.htm.13 ESBLs基因型流行情况 美国： TEM-10 、TEM-12 、TEM-26为主 英国： TEM-10 、TEM-12为主 法国： SHV-3 、SHV-4 、TEM-3为主 希腊： SHV-5 ，CTX-M型 意大利： SHV-12 阿根廷： CTX-M-2 日本： TOHO-1 ，TOHO-2 14 ESBLs 在 中 国 北京解放军总医院， 1999.3-11 ，管希周等 16.7% 肺炎克雷伯菌 33.1% 肺炎克雷伯菌 38.3% 肺炎克雷伯菌 20.1% 克雷伯菌属菌 10% 大肠埃希菌 11.3% 肺炎克雷伯菌 香港，2000 ， Ho PL等 11% 大肠埃希菌 12% 肺炎克雷伯菌 台湾的ICU病房， 2000 ，Hsueh PR 11.9% 大肠埃希菌 上海市11家医院， 2000 -2001 ，耐药性监测组 17.9% 大肠埃希菌 浙江省12家医院， 1998.9-1999.6，俞云松等 34.0% 大肠埃希菌 华南地区， 2001.4-9，陆坚等 12.9% 大肠埃希菌 12.4% 大肠埃希菌 中国重症监护病房， 1994，陈民钧等 13% 肺炎克雷伯菌 15 可以分解 不耐酶的青霉素类 第一、第二头孢菌素 第三代头孢菌素类 单酰胺菌素类 比较稳定 头孢西丁 头孢替坦 碳青霉烯类最稳定 ESBLs 的 活 性 但是不同类型的ESBLs最优化的底物各不相同 ESBLs Detection Methods:Inhibition by Clavulanic Acid © Ronald J. Jones (Reprinted with Permis