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vegf-c调控肿瘤淋巴管生成的研究进展 转移和转移是肿瘤的基本特征，也是影响治疗效果和患者死亡的主要原因。肿瘤发生播散和转移的途径主要有: (1) 局部浸润; (2) 体腔、体表直接种植; (3) 经血管的血性转移; (4) 经淋巴管的淋巴转移。其中淋巴转移发生在大多数肿瘤转移的初始阶段, 是确定临床治疗方案和预测肿瘤患者预后的重要依据。 淋巴转移是恶性肿瘤的扩散的重要途径。过去, 由于缺乏特异性识别标志物, 肿瘤淋巴管生成的研究未引起人们足够的重视。近年来随着淋巴分子生物学研究的深入, 肿瘤淋巴管生成的研究开始成为肿瘤淋巴转移研究的热点。现就肿瘤淋巴管生成与肿瘤淋巴道转移的相关研究现状综述如下。 1 淋巴管内部的标志 1.1 vegfr-3分子标志 VEGFR-3又称flt-4, 是淋巴内皮细胞上第一个被克隆的分子标志。Joukov等报道VEGFR-3仅表达于成人淋巴管内皮中, 为淋巴管特异性的标记物。Bronislaw 等的证明VEGFR-3特异性地表达于淋巴管内皮。 1.2 皮细胞和嘴唇 Podoplanin表达于良性淋巴瘤、淋巴管内皮细胞及人体肾足细胞、成骨细胞、肺泡Ⅰ型上皮细胞和胸膜及胸腺上皮细胞, 在皮肤淋巴管上也有强烈表达。王艳等以podoplanin检测肺的恶性肿瘤和炎性假瘤淋巴管生成情况, 发现其表达限于单一内皮细胞层的薄壁淋巴管, 与CD31阳性血管数不相关。Podoplanin被认为是在肿瘤转移研究中较特异的淋巴管标志物。 1.3 内皮细胞检测 Prox-1表达于晶状体、心脏、肝脏、胰腺和神经系统等的非内皮细胞, 但在内皮细胞中仅在成人正常组织、胚胎淋巴管内皮细胞或肿瘤组织的淋巴内皮细胞上可检测到。移除prox-1基因后, 胚胎发育时prox-1表达的原始静脉内皮细胞生成淋巴管过程被阻断, 表明prox-1是淋巴管生成最基本的调控因子。 1.4 lyvd-1与prox-1联合检测 LYVE-1是一种位于淋巴管腔面的特异性氨基葡聚糖透明质酸受体, 均匀分布在淋巴管的管腔面和基底面, 可将透明质酸通过淋巴内皮转运至淋巴。Mouta等的研究表明, LYVE-1也表达于肝血窦内皮细胞和胰、肾、肾上腺及甲状腺上皮细胞上, 故而认为LYVE-1与prox-1联合检测会更好地标志淋巴管内皮细胞。其他标记物如5′-核苷酸酶、桥粒蛋白 (desmoplakin) 、Lyp-1等, 因尚缺乏严格的对比研究, 是否可作为淋巴管内皮细胞特异标记物尚待考证。 2 肿瘤淋巴管生成 2.1 vegf-d的诱导 2.1.1 VEGF-C Joukov等从前列腺癌细胞中分离纯化并克隆了VEGFR-3的配体VEGF-C, 证实VEGF-C可诱导牛毛细血管内皮细胞在胶原上的迁移, 认为VEGF-C可通过旁分泌模式调节淋巴管的生长。Simona等发现VEGF-C可以选择性地诱导淋巴细胞存活且并促进淋巴内皮细胞增生、迁移, 并形成管腔样结构。但应用淋巴管内皮细胞特异标记物LYVE-1进行免疫染色, 发现VEGF-C不仅可促进瘤周及瘤内形成新的淋巴管, 而且可促进原有淋巴管增生、管径增加, 并诱导淋巴管间及淋巴管与血管间的吻合, 从而促进淋巴转移及血性转移。 2.1.2 VEGF-D 淋巴管生成因子VEGF-D与VEGF-C高度同源, 但仅诱导淋巴管生成。Stacker等将VEGF-D基因转入肿瘤细胞, 然后原位移植到SCID/NOD小鼠, 结果发现转基因组瘤内淋巴管数目明显增多, 瘤周也有较多的淋巴管;转基因组局部淋巴结转移发生率为61% (14/23) , 明显高于对照组 (0/14) , 表明 VEGF-D也可诱导肿瘤淋巴管生成, 促进肿瘤的淋巴转移。 2.1.3 作用机制 目前对于VEGF-C/D促进肿瘤淋巴管、血管生成及淋巴结转移的具体机制尚未阐明。有研究认为在肿瘤生长过程中由于缺氧或组织内压力增加等原因可导致VEGF-C或VEGF-D分泌增多, 而VEGF-C和VEGF-D通过与其受体VEGFR-3的作用促进淋巴管生成。Veikkola等利用转基因小鼠的研究表明, VEGF-C156S和 VEGF-D均可促进皮肤淋巴管增殖、管腔变大, 证实通过 VEGFR-3信号传导可诱导淋巴管生成。Bronislaw等的研究证明, 彻底阻断成熟小鼠的VEGFR-3可抑制正常组织及肿瘤中由VEGF-C诱导的淋巴管生成, 而对血管生成、成活率和其他现有淋巴管功能无任何影响。因此认为VEGFR-3可调节淋巴管内皮细胞的增殖和移动, 在淋巴管的再生中发挥重要的调节作用。 2.2 肿瘤淋巴管及其诱导成分 近年来发现, 在多种肿瘤组织内部也存在微淋巴管、新生淋巴管及淋巴管样迷路, 只是处于萎缩状态。研究发现, 胰腺癌肿瘤周边区的淋巴管密集分布, 多呈扩张状,