CDE专家：ADC药物PK研究要点.pptx

ADC药物PK研究要点 2023 导读 抗体偶联药物( Antibody － Drug Conjugate， ADC)由抗体、连接子和小分子毒素 组成， 在兼具高度靶向性和高细胞毒性优势的同时， 由于其结构的多样性和复杂性， 以及循环系统中释放的小分子毒素含量较低等特殊性， 给其药代动力学研究带来了诸 多挑战...... 1、 ADC分子设计 在ADC 分子中: ①靶点和抗体的选择是ADC 药物设计的起点， 是药物适应症的决定性因素， 选择 的靶抗原通常应在肿瘤或疾病相关且高水平表达; ②连接子在ADC 的体内循环过程中应足够稳定， ADC 药物进入靶细胞后应能将小 分子毒素以高效活性的形式快速释放; ③小分子毒素应对于肿瘤细胞具有高效的杀伤作用。 靶点、 抗体、 连接子等因素均 可对ADC药物的有效安全性造成影响， 以下将对逐一进行讨论。 1. 1 靶抗原和抗体 在确定了目标适应症后， 首先需考虑的是哪些抗原在该类肿瘤细胞表面具有特异性 且高水平的表达。 理想情况下， 选择的抗原应高度均匀地表达在靶细胞表面， 且在正常组织或细胞表 面不表达或少表达; 抗原应是不分泌型的， 分泌型抗原可与体内循环系统中的ADC 药物或裸抗结合， 从而导致与肿瘤细胞结合的ADC 药物减少， 影响药物的疗效和 安全性; ADC 药物与抗原结合以后， 需要具有合适的内吞途径并具有一定的内吞速 率， 在细胞内通过酶降解释放小分子毒素。 当前， 缺乏疗效和脱靶毒性是ADC 药物面临的主要挑战， 其中一个重要原因便是 靶抗原的低水平表达和内化速率有限。 目前研究人员正在开发解决抗原低表达和内化速度低的方法， 如采用抗肿瘤血 管生成抗体或双特异性抗体设计非内化型的ADC 药物: ①采用抗血管生成抗体避免内化过程， 但可能会出现脱靶效应而影响正常血管 的生成，需要谨慎选择靶抗原和相应抗体; ②使用双特异性抗体靶向一种抗原的两个非重叠表位， 以增强抗体与抗原之间 的亲和力。 在ＲOSSIN等设计的ADC 药物中， 采用缺失Fc 区的双抗体靶向抗原， 利用额 外的化学激活剂在肿瘤细胞外切割连接子， 从而释放出游离小分子药物并渗透 到肿瘤细胞中， 通过这种方式避免因肿瘤细胞的间质压和上皮屏障等造成的内 化不足， 从而提高抗肿瘤活性。双特异性抗体也可选择性结合肿瘤细胞上的两 个不同抗原，从而降低脱靶毒性。 研究显示， 一些ADC 药物可利用连接子的物理和化学特性以及肿瘤微环境释放游 离的小分子毒素， 从而杀伤相邻的抗原表达阴性的肿瘤细胞， 这个过程即为旁观者 杀伤效应。 在免疫球蛋白G( IgG) 类抗体中， 通常会使用IgG1、 IgG2 和IgG4 开发治疗用 生物制品( 半衰期约18 ～ 21 d) ， IgG3 由于与Fc Ｒ n 的受体结合率较低， 导 致其清除速度较快( 半衰期约为7 d) 因而较少被应用。 目前很多ADC 药物使用的是IgG1 亚型， IgG1 亚型可以发挥抗体依赖的细胞介 导的细胞毒性作用( A ntibody Dependent Cellular Cytotoxicity， ADCC) 和 补体依赖的细胞毒性作用( Complement Dependent Cytotoxicity， CDC) 进 一步提高ADC 活性。 但同时也存在一定的弊端， ADC 药物与效应细胞的结合可能会影响其靶向肿瘤 细胞 、 减少药物在靶细胞的聚集 、 并阻碍药物分子进入靶细胞 。 同时， 还需要 考虑选择的抗体分子量大小， 当抗体分子量太大时， 难以透过毛细管内皮层和 细胞外间隙， 抗体的分子量太小可能会影响其在体内的半衰期。 总体而言， 理想的抗体应具有良好的靶向功能， 有效地将小分子药物递送到靶 细胞中， 同时具有较低的免疫原性， 且抗体上需具有合适的连接位点与连接子 偶联， 抗体与抗原结合后可具有一定的内吞速度和有合适的内吞途径， 所选择 的抗体可保持裸抗的全部或部分功能。 一 些ADC 药物内化后可被代谢释放出不带电荷 、 可穿透细胞膜的细胞毒性代谢 物， 并杀伤临近的抗原表达阴性的癌细胞。 旁观者杀伤效应对于抗原表达不均一的 肿瘤细胞具有重要意义。 需要注意的是， 即使是相同靶点， 肿瘤类型不同也会影响ADC 的治疗效果， 即， 同一ADC 药物在不同适应症患者中可能会呈现出不同PK 特征和有效安全性。 如， Besponsa是靶向CD22 的Inotuzumab 与烯二炔毒素Ozogam